Dubelotam

Mezi dutasteridem/tamsulosinem a společným podáváním jednotlivých tobolek dutasteridu a tamsulosinu
byla prokázána bioekvivalence.


Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno 30%
snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu/tamsulosinu po jídle v porovnání se stavem nalačno.
Na AUC tamsulosinu nemá jídlo žádný vliv.

Absorpce
Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah absorpce
tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle. Stejnoměrné absorpce
lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat přípravek Dubelotam stále po stejném jídle daného dne.
Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.

Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně šest hodin po jedné dávce tamsulosinu, který byl
podán po jídle. Ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax u pacientů je
přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u starších pacientů, stejné
nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce
Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (> 99,5 %) vázán na plazmatické
proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65 % koncentrace v
ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90 % koncentrace v ustáleném stavu asi po 3 měsících.
Sérové koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po měsících podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí průměrně
11,5 %.

Tamsulosin
Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý (přibližně 0,l/kg).

Biotransformace
Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle metabolizován. In vitro je metabolizován izoenzymy 3A4 a 3A5 cytochromu
P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 % a % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá méně než
%). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,1 % dávky).

Tamsulosin
U člověka není možná enantiomerní biokonverze z tamsulosin-hydrochloridu [R(-) izomeru] na S(+)
izomer. Tamsulosin-hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu P450 v játrech a močí
je vyloučeno v nezměněné formě méně než 10 % dávky. Farmakokinetický profil metabolitů u člověka
však nebyl ještě stanoven. Studie in vitro naznačují že CYP3A4 a CYP2D6 jsou zahrnuty do metabolismu
tamsulosinu stejně jako z malé části i některé další izoenzymy CYP. Inhibice metabolických enzymů v
játrech může vést ke zvýšení expozice tamsulosinu (viz body 4.4 a 4.5). Metabolity tamsulosin-

hydrochloridu procházejí před vyloučením ledvinami ve značné míře konjugací na glukuronid nebo sulfát.

Eliminace
Dutasterid
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma
eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá
nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak
eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci. Jednorázové
dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až 9 dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární
eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní přítomno
v nezměněné formě.

Po intravenózním podání nebo po perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je eliminační
poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí od 5 do 7 hodin. Vzhledem k farmakokineticky řízené rychlosti
absorpce tobolek tamsulosinu s modifikovaným uvolňováním je zjevný eliminační poločas tamsulosinu po
jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně 13 hodin.

Starší pacienti
Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do 87 let po
jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici dutasteridu až na
to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání věkové skupiny 69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v eliminačním poločase
dutasteridu.

Tamsulosin
Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin-hydrochloridu naznačila, že
farmakokinetické dispozice tamsulosin-hydrochloridu mohou být u starších mužů mírně prodloužené v
porovnání s mladými, zdravými dobrovolníky. Vlastní clearance je nezávislá na vazbě tamsulosin-
hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede až k celkově o 40 % vyšší expozici (AUC) u subjektů
ve věku 55 až 75 let v porovnání se subjekty ve věku 20 až 32 let.

Porucha funkce ledvin
Dutasterid
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se
vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s
poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací
dutasteridu (viz bod 4.2).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 6 mužských subjektů s lehkou až středně
těžkou (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžkou až těžkou (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m2)
poruchou funkce ledvin a u 6 normálních subjektů (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2). Zatímco změny celkové
koncentrace tamsulosin-hydrochloridu v plazmě byly pozorovány jako následek změny vazby na AAG,
koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu stejně jako vlastní clearance zůstávaly
relativně konstantní. Proto pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu dávky tobolek tamsulosin-
hydrochloridu. Pacienti v konečné fázi renálního selhání (end-stage renal disease) (CLcr < 10 ml/min/1,
m2) však nebyli ještě v klinických studiích hodnoceni.
Porucha funkce jater
Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater budou
zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.2 a bod 4.4).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 8 subjektů se středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh klasifikace stupeň A a B) a u 8 zdravých subjektů. Zatímco změna celkové
plazmatické koncentrace tamsulosin-hydrochloridu byla pozorována jako následek změny vazby na AAG,
koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu zůstávala bez významných změn. Mírné
změny (32 %) byly pozorovány pouze u vlastní clearance nevázaného tamsulosin-hydrochloridu. Proto
pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávky tamsulosin-hydrochloridu.
Tamsulosin-hydrochlorid nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.