Dubelotam

Farmakoterapeutická skupina: urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů, ATC kód: G04CA52.

Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru 5-α-reduktázy (ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto dvě léčivé látky mají
komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky onemocnění, zlepšuje proud moči a
snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost chirurgického výkonu v souvislosti s BHP.

Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za přeměnu
testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst prostaty a rozvoj
BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině prostaty a hrdle močového

měchýře. Přibližně 75 % α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu
Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.
Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin byly
hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin 0,4 mg/den (n = 1 611) nebo kombinace
dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610) u mužských jedinců se středně těžkými až těžkými
příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5–10 ng/ml. Přibližně 53 %
jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo antagonistou alfa1-adrenoceptoru.
Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní
stupnici prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém
dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života.

Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem
prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti
dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná
léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zmírnění příznaků než jednotlivé léčivé látky
přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno statisticky významné
průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.

Korigované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při společném
podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Korigované průměrné zlepšení BPH Impact
Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, -1,7 u dutasteridu a -1,5 u
tamsulosinu. U společného podávání bylo zlepšení rychlosti proudu moče a BII v porovnání s oběma
přípravky v monoterapii statisticky významné.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky významné
u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky
významně riziko ARM nebo chirurgického výkonu z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p < 0,001 [95%
CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického
výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě
tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko
ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]).
Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku byla při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese (definované
jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM související s BHP, inkontinence, infekce
močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International Prostate Symptom Score),
rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je 8položkový dotazník založený na
AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický
výkon v důsledku
BHP (%)
Incidence ve měsících
4,2 5,2 11,9a)
Klinická progrese 48. měsíc 12,6 17,8b) 21,5a)

(%)*)
IPSS
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna z výchozí
hodnoty)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b)
[16,4]
-3,8a)
Qmax
(ml/s)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna z výchozí
hodnoty)
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a)
Objem prostaty
(ml)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(% změna z
výchozí hodnoty)
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6a)
Objem tranzitorní
zóny prostaty
(ml)#)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(% změna z
výchozí hodnoty)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a)
BHP Impact Index
(BII)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna z výchozí
hodnoty)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b)
[5,3]
-1,2a)
IPSS otázka 8
(zdravotní stav
související s BHP)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna z výchozí
hodnoty)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b)
[3,6]
-1,1a)

Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné změny.
*) Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
#) Hodnocené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů).
a) Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48.
měsíci.
b) Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48.
měsíci.

Dutasterid
Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně těžkými nebo
těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥ 30 ml a hodnotu PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml,
hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie poté pokračovaly
prodloužením na 4 roky v rámci otevřené fáze se všemi pacienty, kteří zůstali ve studii a kteří dostávali
dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku randomizovaných do skupiny s placebem a % pacientů randomizovaných do skupiny s dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z
340 subjektů v otevřené rozšířené studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a
chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35.
Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve
skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající

dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly
statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby
bylo udržováno v průběhu dalších dvou let v otevřené rozšířené studii.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou ≥ 15 ml/s).
Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila o 0,8 a 0,9 ml/s,
zatímco ve skupině s dutasteridem o 1,7 a 2,0 ml/s.
Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou s dutasteridem byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce.
Zvýšení maximální rychlosti proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené části studie
bylo udrženo v průběhu dalších 2 let v rozšířených otevřených studiích.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině s
dutasteridem 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů
musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině 4,1 %
a ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená,
že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 33-109), aby se předešlo jedné chirurgické
intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně studován,
inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů s
androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly hladiny
volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly v porovnání s placebem
mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny volného thyroxinu byly
stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání placeba,
změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických studií nebyly zjištěny žádné
známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu
Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a v době
registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny 2 případy
karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento-roků expozice
dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny žádné
případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu prsu
a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu prsu
a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání 5 ARI (viz
bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní
riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s < 1 rokem užívání: 0,70: 95% CI
0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním 5 ARI
ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.
Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána kauzální

souvislost.



Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků
ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů
sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty
celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 %, resp. 18 % ve skupině s
dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií a
morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální
změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco
průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových úsecích zůstaly v normálním rozsahu a
nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině
s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím
hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení
mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie CombAT)
byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou léčbu (14/1610; 0,%) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V samostatné čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro
karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší incidence
souhrnného termínu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou denně (105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-hoc analýza této studie
ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid společně s
antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez
antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, <
0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (15/2 727; 0,6 %).

V meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických studiích
(n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených s užíváním
dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky významné zvýšení
rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu (RR 1,00; 95% CI 0,77,
1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií
pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až
60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k dispozici údaje z
jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova
skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty
detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre
5-6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9%) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 ve
srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s karcinomem
s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,5 %) a ve skupině s placebem (n
= 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n = 12; 0,5 %) diagnostikováno více
karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). K
dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po
letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v
průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období

léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s
Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4).
V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl výskyt
karcinomu prostaty Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5%) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %) u tamsulosinu a (n = 5;
0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895,
jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy není
spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtí spojené s karcinomem prostaty nebo celkovou
mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce:
Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 dutasterid/tamsulosin, n = 246 placebo). Statisticky
významné (p < 0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ)
bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla podávána kombinovaná léčba. Snížení skóre se
týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového uspokojení spíše než problémů týkajících se
erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byl podáván dutasterid/tamsulosin; byla
u nich vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost po dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem (p
< 0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly během 12 měsíců léčby a přibližně polovina z
nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.


Je známo, že kombinace dutasteridu/tamsulosinu a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích účinků
spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin
Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací hladké
svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje jímací příznaky, ve
kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a iritační příznaky
přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení nebo katetrizace je významně
oddálena.

Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence. Ve
studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.