Dormicum

Farmakokinetické interakce

Midazolam je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 3A (CYP3A4, CYP3A5).
Inhibitory a induktory CYP3A4 mají potenciál zvyšovat nebo snižovat plazmatickou
koncentraci a následně i účinky midazolamu, tudíž je zapotřebí příslušně upravit potřebnou
dávku.
Není známo, že by midazolam ovlivňoval farmakokinetiku jiných látek.

Při společném podáváni s inhibitory CYP3A mohou být klinické účinky midazolamu silnější
a také déle trvající a může být nutná nižší dávka. Naopak při společném podání s induktory
CYP3A může být účinek midazolamu slabší a trvající kratší dobu a může být nutná vyšší
dávka.
V případě indukce a ireverzibilní inhibice CYP3A (takzvaná mechanism-based
„sebevražedná“ inhibice) může po podání modulátoru CYP3A účinek na farmakokinetiku
midazolamu přetrvávat několik dnů až několik týdnů. Příklady „mechanism-based“ CYP3A
inhibitorů zahrnují antibakteriální látky (např. klarihtromycin, erythromycin, isoniazid); anti-
retrovirové látky (např. inhibitory HIV proteázy, jako je ritonavir (včetně ritonavirem
potencovaných inhibitorů proteázy), delavirdin; blokátory kalciových kanálů (např.
verapamil, diltiazem); inhibitory tyrozinkinázy (např. imatinib, lapatinib, idelalisib); nebo
modulátor estrogenového receptoru raloxifen a některé rostlinné složky (např. bergamotin)).
Ethinylestradiol kombinovaný s norgestrelem nebo gestodenem, používaný jako hormonální
antikoncepce ani grapefruitová šťáva (200 ml) neovlivňovaly, na rozdíl od jiných
„mechanism-based“ inhibitorů, klinicky významnou měrou expozici midazolamu.

Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A4 se více projevují
při perorálním než při intravenózním užití midazolamu, protože CYP3A4 není omezen pouze
na játra, ale vyskytuje se i ve střevní stěně. Proto je při perorální cestě podání ovlivněna jak
systémová clearance, tak biologická dostupnost, zatímco při parenterální cestě podání je
efektivní pouze změna systémové clearance.
Po jednorázovém i.v. podání midazolamu je v důsledku inhibice CYP3A4 ovlivnění
maximálního klinického efektu malé, i když trvání tohoto účinku může být dlouhodobé.
Po déletrvajícím podávání midazolamu se však zvyšuje rozsah a trvání účinku, pokud dochází
k inhibici CYP3A4.
Nejsou k dispozici žádné studie zabývající se modulováním účinku CYP3A4 z hlediska
farmakokinetiky midazolamu po rektálním a intramuskulárním podání. Lze očekávat, že tyto
interakce budou méně výrazné u rektálního podání než u perorální cesty podání, kdy látka
prochází celým zažívacím traktem. Po i.m. podání by se efekt modulace CYP3A4 neměl
oproti i.v. podání nijak podstatně lišit.
Z těchto důvodů se během užívání midazolamu doporučuje důkladně monitorovat klinické
účinky a vitální funkce, mít na paměti, že se účinky mohou zesilovat a mohou při současném
podání CYP3A4 inhibitoru trvat déle.
Obzvláště u pacientů dostávajících silné inhibitory CYP3A4 např. během intenzivní péče
může mít podávání vysokých dávek nebo déletrvající infuze midazolamu za následek
dlouhodobý hypnotický efekt, zpomalené uzdravení a respirační depresi; úprava dávkování je
proto nutná.
S ohledem na indukci by mělo být uváženo, že indukční proces vyžaduje několik dní
pro dosažení maximálního účinku a několik dní také trvá, než odezní. Na rozdíl od
několikadenní léčby induktorem lze při krátkodobé léčbě očekávat méně zjevné výsledné
interakce s midazolamem. Při užití silných induktorů však relevantní indukci nelze vyloučit
ani při krátkodobé léčbě.

Opioidy
Současné užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky (jako přípravek
Dormicum) spolu s opioidy zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí
v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich
současného užívání (viz bod 4.4).

Látky inhibující CYP3A4

Azolová antimykotika

Ketokonazol a vorikonazol zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu 5násobně,
resp. 3-4násobně a terminální poločas zvyšují zhruba 3násobně. Současné parenterální
podávání midazolamu a těchto silných inhibitorů CYP3A4 má být prováděno pouze na JIP
nebo v podobných zařízeních, kde je možné zajistit důkladné monitorování klinického stavu
pacienta a odpovídající lékařskou péči v případě respirační deprese a/nebo prodloužené
sedace. Je zapotřebí zvážit rozložení a přizpůsobení dávky, zejména pokud je podávána více
než jedna i.v. dávka midazolamu. Shodné doporučení platí i pro ostatní azolová antimykotika
(viz dále), neboť i zde byl hlášen zvýšený sedativní účinek v kombinaci s midazolamem
(i když zvýšení bylo menší než u ketokonazolu).

Flukonazol a itrakonazol zvyšují plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu 2-3násobně.
Itrakonazol zvyšuje terminální poločas 2,4násobně, flukonazol jej zvyšuje 1,5násobně.

Posakonazol zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně 2násobně.

Je třeba mít na paměti, že při perorálním podávání midazolamu může být jeho expozice
mnohonásobně vyšší než ve výše uvedených případech, zejména v případě ketokonazolu,
itrakonazolu a vorikonazolu.

Makrolidová antibiotika

Erythromycin zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně 1,6- až 2násobně a
současně zvyšuje terminální poločas midazolamu 1,5- až 1,8násobně.

Klarithromycin zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu až 2,5násobně a současně
zvyšuje terminální poločas midazolamu 1,5- až 2násobně.

Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
Telithromycin zvýšil plazmatickou hladinu perorálního midazolamu 6násobně.
Roxithromycin: ačkoli nejsou dostupné údaje týkající se současného podávání roxithromycinu
a i.v. midazolamu, mírný efekt na terminální poločas midazolamu po perorálním užití tablet
(zvýšení o 30 %) naznačuje, že účinky roxithromycinu na i.v. budou méně významné.

Intravenózní anestetika
Rozložení intravenózního midazolamu bylo změněno i intravenózním propofolem (AUC a
poločas se zvýšily 1,6násobně).

Inhibitory proteáz
Sachinavir a ostatní inhibitory proteáz HIV: současné podávání proteázových inhibitorů může
zapříčinit velké zvýšení koncentrace midazolamu. Po současném podání ritonavirem
potencovaného lopinaviru je plazmatická koncentrace intravenózního midazolamu zvýšena
5,4krát, přičemž podobný vzestup se týká i terminálního poločasu. Při současném podávání
parenterálního midazolamu a inhibitorů proteáz HIV je třeba dodržet stejný léčebný postup,
který je popsán výše pro azolová antimykotika (ketokonazol).
Inhibitory HCV proteáz: boceprevir a telaprevir snižují clearance midazolamu. Tento účinek
má za následek 3,4násobné zvýšení AUC midazolamu po i.v. podání a prodloužení
eliminačního poločasu 4násobně.

Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
Na základě údajů pro ostatní CYP3A4 inhibitory lze očekávat, že plazmatická koncentrace
midazolamu bude mnohem vyšší, pokud je midazolam podáván perorálně. Proto by
proteázové inhibitory neměly být užívány současně s perorálně podávaným midazolamem.

Antagonisté H2 receptoru histaminu
Cimetidin zvýšil plazmatické koncentrace midazolamu v rovnovážném stavu o 26 %.

Blokátory vápníkových kanálů
Diltiazem: jednorázová dávka diltiazemu podávaná pacientům podstupujícím bypass
koronární tepny zvýšila plazmatickou koncentraci intravenózního midazolamu přibližně o
25 % a terminální poločas byl prodloužen o 43 %. Po perorálním podání midazolamu byl
pozorován 4násobný vzestup AUC.
Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
Verapamil zvýšil plazmatickou koncentraci perorálně podávaného midazolamu 3násobně.
Terminální poločas midazolamu se prodloužil o 41 %.

Různé látky / rostlinné přípravky
Atorvastatin měl za následek 1,4násobné zvýšení plazmatické koncentrace i.v. midazolamu
při srovnání s kontrolní skupinou.
Intravenózní fentanyl je slabým inhibitorem eliminace midazolamu: AUC a poločas i.v.
midazolamu se v přítomnosti fentanylu zvýšily 1.5násobně.

Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
Nefazodon zvyšuje plazmatickou koncentraci p.o. midazolamu 4,6násobně a současně
zvyšuje jeho terminální poločas 1,6násobně.
Ukázalo se, že inhibitory tyrozinkinázy buď in vitro (imatinib, lapatinib) nebo po perorálním
podání in vivo (idelalisib) jsou potentními inhibitory CYP3A4. Po souběžném podání
idelalisibu se zvýšila expozice perorálního midazolamu průměrně 5,4násobně.
Antagonisté NK1 receptoru aprepitant, netupitant, kasopitant v závislosti na dávce zvyšují
plazmatickou koncentraci p.o. midazolamu až 2,5-3,5násobně a současně zvyšují terminální
poločas zhruba 1,5-2násobně.
U celé řady léků nebo rostlinných přípravků byla pozorována slabá interakce s eliminací
midazolamu s doprovodnými změnami jeho expozice (< 2násobná změna AUC) (bikalutamid,
everolimus, cyklosporin, fluvoxamin, chlorzoxazon simeprevir, propiverin, berberin, který je
také obsažen ve vodilce). Očekává se, že tyto slabé interakce budou po i.v. podání dále
oslabeny.

Látky indukující CYP3A

Rifampicin snižuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně o 60 % po 7 dnech
podávání rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně. Terminální poločas je snížen přibližně o
50–60 %.
Tikagrelor je slabým induktorem CYP3A, ale má pouze malé účinky na expozice
intravenózně podávaného midazolamu (-12 %) a 4-hydoxymidazolamu (-23 %).

Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
U zdravých dobrovolníků snižuje rifampicin plazmatickou koncentraci perorálně podávaného
midazolamu až o 96 % a psychomotorické účinky midazolamu tudíž většinou zcela zanikají.

Karbamazepin/fenytoin: opakované podávání dávek karbamazepinu nebo fenytoinu se projeví
až 90% snížením plazmatické koncentrace perorálně podávaného midazolamu a zkrácením
jeho terminálního poločasu o 60 %.
Velmi silná indukce CYP3A4 pozorovaná po mitotanu nebo enzalutamidu měla za následek
hluboký a dlouhotrvající pokles hladin midazolamu u pacientů s nádorovým onemocněním.
AUC perorálně podaného midazolamu klesla na 5 %, respektive 14 % normálních hodnot.
Klobazam a efavirenz jsou slabé induktory metabolismu midazolamu a snižují AUC mateřské
sloučeniny o přibližně 30 %. Vzniká 4-5násobný vzestup poměru aktivního metabolitu (-
hydroxymidazolamu) vůči mateřské sloučenině, ale klinický dopad není známý.
Vemurafenib moduluje CYP izoenzymy a mírně indukuje CYP3A4: podání opakovaných
dávek mělo za následek průměrný pokles expozice perorálního midazolamu o 32 % (až 80 %
u jednotlivých osob).

Rostlinné přípravky a potraviny
Extrakt z kořene třapatky nachové (Echinacea purpurea) snížil plazmatické koncentrace
(AUC) i.v. midazolamu o 20 %, což bylo spojeno s poklesem poločasu o přibližně 42 %.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) snižuje plazmatickou koncentraci midazolamu
přibližně o 20–40 % a současně zkracuje jeho terminální poločas přibližně o 15–17 %.
Indukční účinek třezalky tečkované na CYP3A4 může být různý a závisí na vlastnostech
extraktu.

Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
Kvercetin (také obsažený v Gingko biloba) a ženšen pravý (Panax ginseng) mají oba slabé
enzym indukující účinky a snížily expozici midazolamu po perorálním podání v rozmezí 30 %.

Kyselina valproová: nelze vyloučit zvýšené koncentrace volného midazolamu způsobené
vytěsněním z vazebných míst plazmatických proteinů kyselinou valproovou, ale klinická
relevance této interakce není známa.
Farmakodynamické interakce
Současné podávání midazolamu a dalších sedativních/hypnotických látek a látek tlumících
funkce CNS včetně alkoholu se pravděpodobně projeví zesílenou sedací a kardiorespirační
depresí.
Příklady zahrnují opioidní deriváty (užívané jako analgetika, antitusika nebo substituční léky),
antipsychotika, ostatní benzodiazepiny užívané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty,
propofol, ketamin, etomidat, sedativní antidepresiva, H1-antihistaminika starší generace a
centrálně působící antihypertenziva.
Alkohol může významně zvýšit sedativní účinek midazolamu. V případech podávání
midazolamu je užití alkoholu přísně zakázáno (viz bod 4.4).
Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních anestetik.