Dimtruzic

Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze esterázami a je
přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jež je také aktivní. Množství dimethyl-fumarátu
v plazmě po perorálním podání dimethyl-fumarátu nelze stanovit. Proto se všechny farmakokinetické
analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s plazmatickými koncentracemi monomethyl-
fumarátu.
Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých dobrovolníků.

Absorpce
Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky dimethyl-
fumarátu obsahují gastroresistentní granule, absorpce přípravku začíná až ve chvíli, kdy opouští žaludek
(obvykle méně než 1 hodina po podání). Po užití 240 mg dvakrát denně spolu s potravou byl medián
nejvyšší koncentrace (Cmax) 1,72 mg/l a celková expozice vyjádřená jako plocha pod křivkou (AUC) u
pacientů s roztroušenou sklerózou byla 8,02 h.mg/l. Všeobecně platí, že hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly
přibližně proporčně podle dávkování přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou (120 mg až mg). Pacientům s roztroušenou sklerózou se aplikovaly dvě dávky odpovídající 240 mg v intervalu 4 hodin
jako součást dávkování třikrát denně. To vedlo k minimálnímu vzestupu expozice způsobující zvýšenou
hodnotu mediánu Cmax o 12 % ve srovnání s dávkováním dvakrát denně (1,72 mg/l dvakrát denně ve
srovnání s 1,93 mg/l třikrát denně) bez jakýchkoli bezpečnostních rizik.
Potrava nemá žádný signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát se však
doporučuje užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí nebo nežádoucích
účinků na gastrointestinální systém (viz bod 4.2).

Distribuce
Distribuční objem po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l a 90 l.
Monomethyl-fumarát se obvykle váže na humánní plazmatické proteiny v rozsahu 27 % až 40 %.

Biotransformace
U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného množství
se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování esterázami, které se
hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka dostává do krevního oběhu.
Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez zapojení systému cytochromu
P450 (CYP). Studie s jednou dávkou 14C-dimethyl-fumarátu v množství 240 mg pomohla určit glukózu jako
hlavní metabolit v lidské plazmě. Mezi další cirkulující metabolity patřila kyselina fumarová, kyselina
citronová a monomethyl-fumarát. Metabolismus kyseliny fumarové postupuje přes cyklus kyseliny
trikarboxylové a jako hlavní cesta vylučování se uplatňuje vydechování CO2.

Eliminace
Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je exhalace
CO2. Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %, respektive 0,9 %
aplikované dávky.
Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký (přibližně 1 hodina) a u většiny pacientů 24 hodin
po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci základní látky přípravku

nebo monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek podle terapeutického


plánu.

Linearita
Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při jednorázové i
opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě výsledků analýzy rozptylu (ANOVA) lze uvést, že tělesná hmotnost je základní proměnná
ve vztahu k expozici (zjištěné podle Cmax a AUC) u pacientů s RR RS, avšak neovlivňuje parametry
bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.
Pohlaví a věk neměly žádný klinický vliv na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu. Farmakokinetika
nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé, otevřené,
nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RR RS (n = 21).
Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti
jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC12hod.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l).
Poruchy funkce ledvin
Vylučování ledvinami je sekundární cesta eliminace dimethyl-fumarátu, pomocí které se zpracovává
méně než 16 % podané dávky. Z toho důvodu nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku
přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Poruchy funkce jater
Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez
zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů
s poruchou funkce jater.