Dimtruzic

Nežádoucí účinky popsané v částech Toxikologie a Reprodukční toxicita v následujícím textu nebyly
zjištěny v klinických studiích, avšak objevily se u zvířat při stejných hladinách expozice, která odpovídá
klinické expozici.

Mutageneze
V Amesově testu a testu chromozomálních aberací u savčích buněk in vitro nebyl prokázán negativní účinek
dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát nevykazoval žádný účinek v in vivo
mikronukleus testu u potkanů.

Kancerogeneze
Studie kancerogenity byly prováděny u myší a potkanů při podávání dimethyl-fumarátu po dobu 2 let.
Dimethyl-fumarát byl aplikován perorálně v dávkách 25, 75, 200 a 400 mg/kg/den u myší a v dávkách
25, 50, 100 a 150 mg/kg/den u potkanů.

U myší se zvýšil výskyt renálního tubulárního karcinomu při dávce 75 mg/kg/den, což odpovídá
expozici (AUC) při doporučené dávce u člověka. U potkanů se zvýšil výskyt renálního tubulárního
karcinomu a testikulárního adenomu z Leydigových buněk při dávce 100 mg/kg/den, což odpovídá
přibližně 2krát vyšší expozici než v případě doporučené dávky u člověka. Není známo, jaký význam
mají tato zjištění z hlediska rizika přípravku pro člověka.

Výskyt papilomu skvamózních buněk a karcinomu neglandulárního žaludku (předžaludku) se u myší
zvýšil při expozici ekvivalentní doporučené dávce u člověka. U potkanů se výskyt těchto nádorů zvýšil
při expozici nižší, než odpovídá doporučené dávce pro člověka (na základě AUC). Předžaludky u
hlodavců nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.



Toxikologie
U hlodavců, králíků a opic byly prováděny předklinické studie se suspenzí dimethyl-fumarátu (dimethyl-
fumarát v 0,8 % hydroxypropyl-methyl-celulóze) podávané perorální sondou. Studie s dlouhodobým
podáváním u psů byla založena na perorální aplikaci kapslí obsahujících dimethyl- fumarát.

Po opakovaném perorálním podávání dimethyl-fumarátu u myší, potkanů, psů a opic byly zjištěny změny na
ledvinách. U všech druhů zvířat byla zjištěna epiteliální regenerace v oblasti ledvinných tubulů, což
naznačuje přítomnost poranění. V průběhu celoživotního podávání přípravku u potkanů (2letá studie) byla
pozorována renální tubulární hyperplazie. U psů, kterým byly podávány denní perorální dávky dimethyl-
fumarátu po dobu 11 měsíců, se vypočtená hladina dávky, při které byla pozorována kortikální atrofie,
rovnala trojnásobku doporučené dávky na základě AUC. U opic, kterým byly podávány denní perorální
dávky dimethyl-fumarátu po dobu 12 měsíců, byla pozorována nekróza jednotlivých buněk při dávce
rovnající se dvojnásobku doporučené dávky na základě AUC. Intersticiální fibróza a kortikální atrofie byly
pozorovány při dávce odpovídající šestinásobku doporučené dávky na základě AUC. Klinický význam
těchto pozorování není znám.

U potkanů a psů byla sledována degenerace semenného epitelu ve varlatech. Poruchy se objevily
u potkanů při podání přibližné doporučené dávky, u psů se pak jednalo o dávku trojnásobnou oproti
doporučené (na základě AUC). Klinický význam těchto pozorování není znám.

Při studiích trvajících 3 měsíce nebo déle se v předžaludku myší a potkanů objevily hyperplazie
a hyperkeratóza skvamózního epitelu, zánětlivé změny a papilom či karcinom skvamózních buněk.
Předžaludky u hlodavců nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Reprodukční toxicita
Perorální aplikace dimethyl-fumarátu samcům potkanů v dávkách 75, 250 a 375 mg/kg/den před
a v průběhu páření neměla žádný dopad na fertilitu ani u nejvyšší testované dávky (nejméně dvojnásobná
dávka oproti doporučené na základě AUC). Při perorálním podávání dimethyl-fumarátu samicím potkanů v
dávkách 25, 100 a 250 mg/kg/den před a v průběhu páření a pak dále až do 7. dne březosti došlo k snížení
počtu estrů na 14denní období a zvýšení počtu samic s prodlouženým diestrem u nejvyšší podávané dávky
(11násobně vyšší dávka oproti doporučené na základě AUC). Tyto změny však neovlivnily fertilitu potkanů
ani počet životaschopných plodů.

Dimethyl-fumarát dokáže prokazatelně prostoupit placentární membránu a dostat se do fetální krve
u potkanů a králíků. Poměr koncentrace ve fetální a mateřské plazmě je pak 0,48 až 0,64 resp. 0,1.
Při podávání dimethyl-fumarátu v jakékoli dávce nebyly u potkanů ani králíků pozorovány žádné
malformace. Perorální aplikace dimethyl-fumarátu březím potkanům v dávkách
25, 100 a 250 mg/kg/den v období organogeneze způsobila maternální nežádoucí účinky při 4násobné
dávce oproti doporučené na základě AUC a nízkou hmotnost plodů a opožděnou osifikaci (metatarzy a
články prstů zadních končetin) u 11násobné dávky oproti doporučené dávce na základě AUC. Nízká
hmotnost plodů a opožděná osifikace byly považovány za sekundární změny vyvolané maternální
toxicitou (snížená tělesná hmotnost a nižší příjem krmiva).

Při perorální aplikaci dimethyl-fumarátu březím ramlicím (králičím samicím) během organogeneze
v dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den nedošlo k žádným nežádoucím účinkům na vývoj embryí a plodů. Při
7násobné dávce oproti doporučené na základě AUC došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic a při 16-
násobné dávce oproti doporučené podle AUC se objevil zvýšený počet abortů.

Pokud byl dimethyl-fumarát podáván perorálně březím a laktujícím potkanům v dávkách 25, a 250 mg/kg/den, došlo ke snížení tělesné hmotnosti F1 potomstva a opožděnému pohlavnímu
dozrávání F1 samců při 11násobné dávce oproti doporučené podle AUC. Nebyl prokázán žádný vliv na
fertilitu F1 potomstva. Nižší tělesná hmotnost potomstva vznikla sekundárně následkem maternální
toxicity.

Dvě studie toxicity u juvenilních potkanů s denním perorálním podáváním dimethyl-fumarátu od


28. postnatálního dne (postanatal day, PND) do 90.-93. PND (odpovídající přibližně věku 3 roky a
více u člověka) odhalily podobnou toxicitu pro cílové orgány v ledvinách a předžaludku jako
u dospělých zvířat. V první studii neovlivnil dimethyl-fumarát vývoj, neurobehaviorální příznaky nebo
fertilitu samců a samic až do nejvyšší dávky 140 mg/kg/den (přibližně 4,6násobek doporučené dávky
pro člověka na základě omezených údajů AUC u pediatrických pacientů). Podobně nebyly pozorovány
žádné účinky na samčí reprodukční orgány a přídatné pohlavní žlázy až do nejvyšší dávky dimethyl-
fumarátu 375 mg/kg/den ve druhé studii u samců juvenilních potkanů (přibližně 15násobek domnělé
AUC při doporučené pediatrické dávce). U samců juvenilních potkanů však byly evidentní snížený
obsah minerálů v kostech a snížená hustota ve stehenní kosti a bederních obratlech. Změny v hustotě
kostí byly též zaznamenány u juvenilních potkanů po perorálním podání diroximel-fumarátu, dalšího
esteru kyseliny fumarové, který je v podmínkách in vivo metabolizován na stejný aktivní metabolit
monomethyl fumarát. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (no observable adverse
effectlevel, NOAEL) denzitometrických změn u juvenilních potkanů odpovídá přibližně 1,5násobku
předpokládané AUC při doporučené pediatrické dávce. Souvislost účinků na kosti s nižší tělesnou
hmotností je možná, ale nelze vyloučit zapojení přímého účinku. Nálezy v kostech mají pro dospělé
pacienty omezený význam. Význam pro pediatrické pacienty není znám.