Dasatinib mylan

Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených
v klinických studiích (n = 2 900), zahrnujících 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou
chronickou fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí či intolerancí na imatinib v chronické nebo
pokročilé fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů. U 2 712 dospělých pacientů
s chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 19,2 měsíce (s rozmezím
až 93,2 měsíce).

V randomizované studii u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby
přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých pacientů s chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců
(s rozmezím 0 až 92,9 měsíce). U 1 094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl
medián léčby 6,2 měsíce (s rozmezím 0 až 93,2 měsíce). Mezi 188 pacienty v pediatrických studiích byl
medián léčby 26,3 měsíce (s rozmezím 0 až 99,6 měsíce). V podskupině 130 pediatrických pacientů
s chronickou fází CML léčených přípravkem dasatinibem byl medián léčby 42,3 měsíce (s rozmezím
0,1 až 99,6 měsíce).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové
populaci 2 712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli výskytu nežádoucích účinků
ukončena u 520 pacientů (19 %).

Celkový bezpečnostní profil dasatinibu v pediatrické populaci s Ph+ CML-CP byl podobný profilu
dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že v pediatrické populaci nebyl hlášen
výskyt perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze. Ze
130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) pacientů zaznamenány
nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léčby.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
V klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených
dasatinibem v monoterapii hlášeny následující nežádoucí účinky, bez uvedení laboratorních abnormalit
(tabulka 5). Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny dle jednotlivých tříd orgánových systémů a frekvence
výskytu. Frekvence jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované)
Časté pneumonie (včetně bakteriální, virové a mykotické), infekce/zánět horních cest
dýchacích, infekce herpetickými viry (včetně cytomegaloviru – CMV), infekční
enterokolitida, sepse (včetně méně častých případů s fatálními následky)
Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese (včetně anémie, neutropenie, trombocytopenie)
Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné čistá aplazie červené krevní řady
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)
Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypalbuminemie,
hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížené libido
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté neuropatie (včetně periferní neuropatie), závrať, dysgeusie, somnolence
Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická
neuritida, paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou
zrakovou ostrost), suché oko
Méně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté kongestivní srdeční selhání / kardiální dysfunkce*c, perikardiální výpotek*,
arytmie (včetně tachykardie), palpitace
Méně časté infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT interval na
elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně ventrikulární
tachykardie), angina pectoris, kardiomegalie, abnormální T vlna na
elektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava,
prodloužení intervalu PR na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční,
pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní / flutter síní
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze, plicní infiltrace*, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenické kolitidy), gastritida,
zánět sliznic (včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie, abdominální distenze,
zácpa, porucha měkké tkáně v dutině ústní
Méně časté pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním gastrointestinálním
traktu, ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroesofageální refluxní
choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtika,
hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní
vřed, bulózní stavy, porucha nehtu, syndrom palmoplantární erytrodysestezie,
porucha ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, muskuloskeletální ztuhlost, svalový spazmus
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie
Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení hladiny
gamaglutamyltransferázy
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze

a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, časný pocit sytosti, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, mozkový hematom, mozkové krvácení, extradurální
hematom, intrakraniální krvácení, hemoragickou mozkovou příhodu, subarachnoidální krvácení, subdurální
hematom a subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšenou hladinu mozkového natriuretického peptidu, dysfunkci komory, dysfunkci levé komory,
dysfunkci pravé komory, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, kongestivní
srdeční selhání, kardiomyopatii, kongestivní kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci
a selhání komory, selhání levé komory, selhání pravé komory a hypokinezi komory.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě
gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje polékovou kožní vyrážku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku,
generalizovaný erytém, vyrážku na genitálu, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu,
vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku,
makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku,
kožní exfoliaci, podráždění kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nebylo možné
určit, zda tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem nebo s jiným souběžně
užívaným léčivým přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená v průběhu léčby nebo po jejím vysazení.
h V rámci pediatrických studií hlášeno s frekvencí „časté“.
i Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Edém spojivky, edém oka, otok očí, edém očního víčka, edém obličeje, edém rtu, makulární edém, edém úst,
orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém
způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok
varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti naleznete v části „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Myelosuprese
Léčba přípravkem Dasatinib Mylan je spojena s anémií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt
nastává dříve a je častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů
v chronické fázi CML (viz bod 4.4).

Krvácení
U pacientů užívajících dasatinib byly hlášeny nežádoucí účinky související s podávaným lékem týkající
se krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS
stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4).

Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez přítomnosti superficiálního edému, mohou být společně označeny jako „retence tekutin“. Ve studii
nově diagnostikované chronické fáze CML byl po minimální době 60 měsíců následného sledování
hlášen nežádoucí účinek retence tekutin související s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku
(28 %), superficiálního edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému (4 %)
a perikardiálního výpotku (4 %). Výskyt městnavého srdečního selhání / srdeční dysfunkce a plicního
edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt případů pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s dasatinibem byl v průběhu
času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 %
v 60 měsících. Rekurentní pleurální výpotek se vyskytl celkem u 46 pacientů léčených dasatinibem.
U sedmnácti pacientů se vyskytly pouze 2 nežádoucí účinky, 6 pacientů mělo 3 nežádoucí účinky,
18 pacientů mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 pacientů mělo > 8 příhod pleurálního výpotku.
Medián doby do prvního výskytu pleurálního výpotku souvisejícího s dasatinibem stupně 1 nebo 2 byl
114 týdnů (rozmezí: 4 až 299 týdnů). Méně než 10 % pacientů, u kterých se vyskytl pleurální výpotek,
mělo závažný pleurální výpotek (stupně 3 nebo 4) související s dasatinibem. Medián doby do prvního
výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ 3 souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů (rozmezí: až 274 týdnů). Medián doby trvání pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s dasatinibem byl
283 dnů (~40 týdnů).
Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání přípravku Dasatinib
Mylan a použitím diuretik nebo jiných vhodných opatření podpůrné léčby (viz body 4.2 a 4.4). Mezi
pacienty léčenými dasatinibem, u kterých se vyskytl pleurální výpotek související s podávaným lékem
(n = 73), byla u 45 (62 %) z nich přerušena léčba a u 30 (41 %) z nich byla snížena dávka. Navíc
34 pacientům (47 %) byla podávána diuretika, 23 pacientům (32 %) byly podávány kortikosteroidy
a 20 pacientům (27 %) byly podávány jak kortikosteroidy, tak diuretika. Devět pacientů (12 %)
podstoupilo léčebnou punkci hrudníku.
U šesti procent pacientů léčených dasatinibem byla léčba vysazena z důvodu výskytu pleurálního
výpotku souvisejícího s podávaným lékem. Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil schopnost pacientů
dosahovat odpovědi. Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR,
82 % dosáhlo MMR a 50 % dosáhlo MR4,5 navzdory přerušení medikace nebo úpravě dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL naleznete
v bodě 4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s expozicí dasatinibu byly hlášeny případy PAH (prekapilární pulmonální arteriální
hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem, a to včetně případů, kdy se PAH vyskytla po déle než 1 rok trvající léčbě.
Pacienti, u kterých byla v průběhu léčby dasatinibem hlášena PAH, často souběžně užívali jiné léčivé
přípravky nebo trpěli, kromě základní malignity, dalšími onemocněními. Po vysazení léčby dasatinibem
bylo u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení intervalu QT
Ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimální době
12 měsíců následného sledování jeden pacient (< 1 %) léčený dasatinibem hodnotu QTcF > 500 ms (viz
bod 4.4). Po minimální době 60 měsíců následného sledování nebylo u žádných dalších pacientů hlášeno,
že by měli hodnotu QTcF > 500 ms.
V 5 klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem bylo
před zahájením (výchozí stav) a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených
časových intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly
hodnoceny centrálně. Interval QT byl upraven podle srdeční frekvence za použití Fridericiovy metody.
Při všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny intervalu QTcF oproti
výchozí hodnotě 4–6 ms, se související horní hranicí 95% intervalu spolehlivosti < 7 ms.
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem
v klinických studiích bylo u 15 pacientů (1 %) hlášeno prodloužení intervalu QTc jako nežádoucí účinek.
U 21 pacientů (1 %) byl zaznamenán interval QTcF > 500 ms (viz bod 4.4).

Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo s kardiálním onemocněním v anamnéze mají být důkladně
sledovány známky či příznaky související s kardiální dysfunkcí, které mají být vyhodnoceny
a příslušným způsobem léčeny (viz bod 4.4).

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater či k úmrtí
pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii k optimalizaci dávkování fáze III u pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí
k předchozí léčbě imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla incidence případů pleurálního
výpotku a městnavého srdečního selhání / srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených dasatinibem
v dávce 100 mg jednou denně než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát denně.
Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině s dávkou 100 mg jednou denně (viz část
Abnormality laboratorních hodnot níže). Medián doby trvání léčby ve skupině s dávkou 100 mg jednou
denně byl 37 měsíců (s rozmezím 1–91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které
byly hlášeny při doporučené úvodní dávce 100 mg jednou denně, je uveden v tabulce 6a.

Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii k optimalizaci dávkování fáze III
(chronická fáze CML s intolerancí či rezistencí k imatinibu)a
Minimální doba
roky následného
sledování
Minimální doba 5 let
následného sledování
Minimální doba 7 let
následného sledování
Všechny
stupně
Stupeň 3/4 Všechny
stupně
Stupeň 3/4 Všechny
stupně
Stupeň Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 27 2 28 2 28 Retence tekutin 34 4 42 6 48 Superficiální edém 18 0 21 0 22 Pleurální výpotek 18 2 24 4 28 Generalizovaný
edém
0 4 0 4 Perikardiální výpotek 2 1 2 1 3 Plicní hypertenze 0 0 0 0 2 Krvácení 11 1 11 1 12 Gastrointestinální
krvácení
1 2 1 2 a Výsledky studie k optimalizaci dávkování fáze III hlášené v populaci (n = 165) při doporučené úvodní dávce
100 mg jednou denně.

Ve studii k optimalizaci dávkování fáze III u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
doby trvání léčby 14 měsíců pro akcelerovanou fázi CML, 3 měsíce pro myeloidní blastickou fázi CML,
měsíce pro lymfoidní blastickou fázi CML a 3 měsíce pro Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které
byly hlášeny při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně, jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž
byl hodnocen léčebný režim s dávkou 70 mg dvakrát denně. Režim s dávkou 140 mg jednou denně
ukázal srovnatelný profil účinnosti ve srovnání s režimem s dávkou 70 mg dvakrát denně, avšak
příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii k optimalizaci dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně
n = Všechny stupně Stupeň Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 28 Retence tekutin 33 Superficiální edém 15 < Pleurální výpotek 20 Generalizovaný edém 2 Městnavé srdeční
selhání / srdeční
dysfunkceb
Perikardiální výpotek 2 Plicní edém 1 Krvácení 23 Gastrointestinální krvácení 8 a Výsledky studie k optimalizaci dávkování fáze III hlášené v populaci (n = 304) při doporučené úvodní dávce
140 mg jednou denně z 2letého následného sledování po ukončení studie.
b Zahrnuje dysfunkci komory, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou
kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.

Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se dasatinib
podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů dasatinib
podáván v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii užívalo
dasatinib 35 z 55 pediatrických pacientů v kombinaci s chemoterapií v režimu přerušovaného dávkování
(dva týdny léčby následované jednotýdenním až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů užívalo
dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. Mezi 126 pediatrickými
pacienty s Ph+ ALL léčenými dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování byl medián doby trvání
léčby 23,6 měsíce (s rozmezím 1,4 až 33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených v režimu kontinuálního dávkování byly u 2 (1,6 %)
pacientů zaznamenány nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto
dvou pediatrických studií s frekvencí > 10 % u pacientů s režimem kontinuálního dávkování jsou
uvedeny v tabulce 7. Poznámka: Pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině,
a proto není zahrnutý do tabulky.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u > 10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování v kombinaci s chemoterapií
(n = 126)a
Procento (%) pacientů
Nežádoucí účinek Všechny stupně Stupeň Febrilní neutropenie 27,0 26,Nauzea 20,6 5,Zvracení 20,6 4,Bolest břicha 14,3 3,Průjem 12,7 4,Pyrexie 12,7 5,Bolest hlavy 11,1 4,Snížená chuť k jídlu 10,3 4,Únava 10,3 a V pivotní studii bylo zahrnuto celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální
suspenzi, z nichž 8 dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.

Abnormality laboratorních hodnot

Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimální době 12 měsíců
následného sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny abnormality laboratorních hodnot
stupně 3 nebo 4: neutropenie (21 %), trombocytopenie (19 %) a anémie (10 %). Celkový výskyt byl po
minimální době 60 měsíců následného sledování 29 % v případě neutropenie, 22 % v případě
trombocytopenie a 13 % v případě anémie.

U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících dasatinib, u kterých se objevila
myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimální době 12 měsíců následného sledování po krátkém
přerušení medikace a/nebo snížení dávky léku zpravidla zlepšil, přičemž k trvalému vysazení léčby
došlo u 1,6 % pacientů. Po minimální době 60 měsíců následného sledování celkový výskyt trvalého
vysazení léčby z důvodu myelosuprese stupně 3 nebo 4 činil 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem byl konzistentním zjištěním
výskyt cytopenie (trombocytopenie, neutropenie a anémie). Výskyt cytopenií však zcela zřejmě závisel
také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v tabulce 8.

Tabulka 8: Abnormality hematologických laboratorních hodnot stupně 3/4 dle kritérií CTC
v klinických studiích u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě
imatinibema

Chronická fáze Pokročilá fáze
Myeloidní
blastická
fáze
Lymfoidní
blastická fáze
a Ph+ ALL
(n = 165)b (n = 157)c (n = 74)cc (n = 168)cc
Procento (%) pacientů
Hematologické parametry
Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anémie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie k optimalizaci dávkování fáze III z 2letého následného sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené úvodní dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně.
Stupně dle kritérií CTC: neutropenie (stupeň 3 ≥ 0,5 až < 1,0 × 109/l, stupeň 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie
(stupeň 3 ≥ 25 až < 50 × 109/l, stupeň 4 < 25 × 109/l); anémie (hemoglobin stupeň 3 ≥ 65 až < 80 g/l, stupeň < 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byl po 2 a 5 letech podobný, a to následovně: neutropenie (35 % oproti 36 %), trombocytopenie
(23 % oproti 24 %) a anémie (13 % oproti 13 %).
U pacientů, u kterých se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, tento stav po krátkém přerušení
medikace a/nebo snížení dávky léku zpravidla vymizel, přičemž k trvalému vysazení léčby došlo u 5 %
pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimální době 12 měsíců následného
sledování u 4 % pacientů léčených dasatinibem hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 a u ≤
% pacientů bylo hlášeno zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt
po minimální době 60 měsíců následného sledování byl 7 % v případě hypofosfatemie stupně 3 nebo 4,
% v případě zvýšení kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4 a v případě zvýšení transamináz stupně nebo 4 setrval na 1 %. Kvůli těmto biochemickým laboratorním parametrům nedošlo k žádnému
vysazení léčby dasatinibem.

Dvouleté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi CML
(s rezistencí či intolerancí k imatinibu), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší frekvencí
u 1 až 7 % pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Tyto případy byly obvykle léčeny snížením
dávky nebo vysazením léčby. Ve studii k optimalizaci dávkování fáze III u chronické fáze CML bylo
zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou
incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve studii k optimalizaci dávkování fáze III u pokročilé fáze
CML a Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 %
pacientů napříč léčebnými skupinami.

U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří vykazovali normální výchozí hodnoty, došlo
v určitém okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyla
zjištěna žádná souvislost mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými příznaky. U pacientů, u nichž se
vyvinula hypokalcemie stupně 3 nebo 4, často došlo k vymizení tohoto stavu pomocí perorální
suplementace kalcia.
Případy hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech
fázích CML, avšak s vyšší frekvencí výskytu byly tyto případy hlášeny u pacientů s myeloidní nebo
lymfoidní blastickou fází CML a Ph+ ALL. Případy zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 byly hlášeny
u < 1 % pacientů v chronické fázi CML a s vyšší frekvencí byly tyto případy hlášeny u 1 až 4 % pacientů
v pokročilé fázi CML.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného jako monoterapie u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného
v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním
profilem dasatinibu u dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou
nižšího výskytu případů pleurálního výpotku u pediatrických pacientů v porovnání s dospělými.

V pediatrických studiích CML výskyt abnormalit laboratorních hodnot odpovídal známému profilu
týkajícímu se laboratorních parametrů u dospělých.

V pediatrických studiích s ALL výskyt abnormalit laboratorních hodnot odpovídal známému profilu
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který podstupoval základní
chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace
Přestože byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších osob podobný tomu v mladší populaci, u pacientů
ve věku 65 let a starších se s větší pravděpodobností vyskytnou nežádoucí účinky hlášené s častou
frekvencí, jako je únava, pleurální výpotek, dyspnoe, kašel, krvácení v dolní části zažívacího traktu
a porucha chuti k jídlu, a nežádoucí účinky hlášené s méně častou frekvencí, jako je břišní distenze,
závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být
důkladně sledováni (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasitnezadouci-ucinek.
.