Dasatinib mylan

Klinicky významné interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje potenciál pro interakci
s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový
džus), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje
souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum
perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit
riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem zvolit při současném podávání
alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce enzymu CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
(ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové
pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého / hydroxidu hořečnatého může snížit expozici
dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý / hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před podáním dasatinibu nebo
hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace
Na základě zjištění z farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou úvodní dávku (viz bod 5.2). Kvůli
omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou jater doporučuje
opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anémií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML.
U dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapii je
třeba provádět kompletní krevní obraz (KO) každý týden po dobu prvních 2 měsíců a poté jednou
měsíčně, nebo dle toho, jak je klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každé 2 týdny po dobu 12 týdnů a poté každé
měsíce, nebo dle toho, jak je klinicky indikováno. Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle
odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL
léčených dasatinibem v kombinaci s chemoterapií se má KO provést před zahájením každého cyklu
chemoterapie a dle toho, jak je klinicky indikováno. Během cyklů konsolidační chemoterapie se má KO
provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8).

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n = 548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou dasatinibu (n = 304), se závažné krvácení do CNS vyskytlo u 1 % pacientů. Jeden
případ měl fatální následky a byl dán do souvislosti s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií CTC
(Common Toxicity Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 % pacientů
s pokročilou fází CML a zpravidla vyžadovalo přerušení léčby a podání transfuze. Jiné typy krvácení
stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina nežádoucích účinků
spojených s krvácením byla u těchto pacientů typicky dána do souvislosti s trombocytopenií stupně nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc testování trombocytů in vitro a in vivo naznačují, že léčba dasatinibem
reverzibilně ovlivňuje aktivaci trombocytů.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. V klinické studii fáze III u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimální době 60 měsíců následného sledování
u 13 pacientů (5 %) v léčebné skupině s dasatinibem a u 2 pacientů (1 %) v léčebné skupině
s imatinibem zaznamenána retence tekutin stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Ze všech pacientů
s chronickou fází CML léčených dasatinibem se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %),
kteří byli léčeni dasatinibem v doporučené dávce (n = 548). V klinických studiích u pacientů
s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v doporučené dávce (n = 304) byla retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného
u 7 % pacientů a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 1 % pacientů. Z těchto pacientů
byly plicní edém a plicní hypertenze stupně 3 nebo 4 hlášeny u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat
torakocentézu a kyslíkovou terapii. Nežádoucí účinky retence tekutin byly typicky zvládnuty
podpůrnými léčebnými opatřeními, jako je podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz
body 4.2 a 4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku,
dyspnoe, kašle, perikardiálního výpotku a kongestivního srdečního selhání než u mladších pacientů,
a proto mají být důkladně sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy
chylotoraxu (viz bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s léčbou dasatinibem byla hlášena PAH (prekapilární pulmonální arteriální hypertenze
potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem, a to včetně případů, kdy se PAH vyskytla po déle než 1 rok trvající léčbě.

Před zahájením léčby dasatinibem mají být pacienti vyšetřeni z hlediska případných známek a příznaků
přítomnosti kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými symptomy onemocnění
srdce má být při zahájení léčby provedena echokardiografie. Její provedení má být také zváženo
u pacientů s rizikovými faktory pro onemocnění srdce nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se
po zahájení léčby objeví dyspnoe a únava, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek,
plicní edém, anémii nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických
nežádoucích účinků (viz bod 4.2) má být dávka dasatinibu snížena nebo má být léčba v průběhu tohoto
vyhodnocování přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení
dávky či přerušení léčby, má být zvážena diagnóza PAH. Přístup k diagnóze má být v souladu se
standardními doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, je třeba léčbu dasatinibem trvale ukončit.
Následné sledování má být prováděno v souladu se standardními doporučenými postupy. Po ukončení
léčby dasatinibem bylo u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických
parametrů.

Prodloužení intervalu QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT)
(viz bod 5.3). V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl
po minimální době 60 měsíců následného sledování z 258 pacientů léčených dasatinibem
a z 258 pacientů léčených imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený interval QTc
hlášený jako nežádoucí účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny
intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem,
ve které byla změna 8,2 ms. V každé skupině měl jeden pacient (< 1 %) hodnotu QTcF > 500 ms.
V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byla průměrná změna
intervalu QTc oproti výchozí hodnotě za použití Fridericiovy metody (QTcF) 4–6 ms; horní hranice 95%
intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem
v klinických studiích bylo u 15 pacientů (1 %) hlášeno prodloužení intervalu QTc jako nežádoucí účinek.
U 21 z těchto pacientů (1 %) byl zaznamenán interval QTcF > 500 ms.

Pacientům, kteří mají nebo u nich může dojít k prodloužení intervalu QTc, je třeba dasatinib podávat
s opatrností. Jedná se zejména o pacienty s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienty
s kongenitálním syndromem dlouhého intervalu QT, pacienty užívající antiarytmika nebo jiné léčivé
přípravky, jež vedou k prodloužení intervalu QT, a pacienty s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu.
Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii zahrnující 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML
v chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím onemocněním srdce. U pacientů užívajících
dasatinib byly hlášeny nežádoucí účinky související se srdcem jako kongestivní srdeční
selhání / kardiální dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení intervalu QT
a infarkt myokardu (včetně fatálních případů). Nežádoucí účinky související se srdcem byly častěji
hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo s onemocněním srdce v anamnéze. Pacienti s rizikovými
faktory (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes) nebo s onemocněním srdce v anamnéze
(např. dřívější perkutánní koronární intervence, prokázaná koronární arteriální choroba) mají být
důkladně sledováni kvůli klinickým známkám či příznakům souvisejícím s kardiální dysfunkcí, jako je
bolest na hrudi, dechová nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek či příznaků se lékařům doporučuje přerušit podávání dasatinibu
a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží by mělo před
opětovným zahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib lze při
lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) podávat v původní dávce a při těžkých
nežádoucích účincích (≥ stupně 3) ve snížené dávce (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, mají
být pravidelně sledováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických
studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL byly dány do souvislosti s výskytem trombotické mikroangiopatie
(TMA), včetně hlášených případů souvisejících s užíváním dasatinibu (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta,
který užívá dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy související s TMA, má se léčba
dasatinibem přerušit a příznaky TMA mají být důkladně vyhodnoceny, včetně aktivity ADAMTSa stanovení protilátek proti ADAMTS13. Pokud jsou protilátky proti ADAMTS13 zvýšené ve spojení
s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem nemá být opětovně zahájena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nositeli viru hepatitidy B, dochází po zahájení léčby inhibitory
tyrosinkinázy BCR-ABL k reaktivaci hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo
ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater či k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Dasatinib Mylan mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost
infekce HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním
onemocněním) a u pacientů, u kterých je v průběhu léčby zaznamenán pozitivní test na přítomnost
infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nositelé HBV,
kteří vyžadují léčbu přípravkem Dasatinib Mylan, mají být po celou dobu léčby a několik dalších měsíců
po jejím ukončení důkladně sledováni z hlediska možného výskytu známek či příznaků aktivní
infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi (Ph+
CML-CP) rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+
CML-CP hlášeny nežádoucí účinky související s léčbou týkající se růstu a vývoje kostí u 6 (4,6 %)
pacientů po nejméně 2 letech léčby, kdy jeden z nich byl závažné intenzity (růstová retardace stupně 3).
Těchto 6 případů zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, růstové retardace
a gynekomastie (viz bod 5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat na pozadí chronických onemocnění,
jako je CML, a vyžadují dlouhodobé následné sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u pediatrických pacientů
s nově diagnostikovanou Ph+ ALL hlášeny nežádoucí účinky související s léčbou týkající se růstu
a vývoje kostí u 1 pacienta (0,6 %) po maximálně 2 letech léčby. V tomto případě se jednalo
o osteopenii stupně 1.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku.