Dabigatran etexilate accord

Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp
Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory
P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky
Tabulka 7: Interakce transportérů

Inhibitory P-gp
Současné použití je kontraindikováno Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg
ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny
2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky
400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive
1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu.
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila
expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.
Současné použití není doporučeno

Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná
u silných inhibitorů P-gp.
Opatrnost je nutná v případě současného použití
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny,
ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové
formě verapamilu
Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou
verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu
hodinu před podáním dabigatran-etexilátu přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobnépostupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním přibližně 1,7násobné
Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván
hodiny po podání dabigatran-etexilátu 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobnéabsorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou
600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce
amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily.
Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax
asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může
potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu body 4.2 a 4.4Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo bez
něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně Klarithromycin Pokud byl klarithromycin s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně
s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty
AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po podání
vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení
expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla
nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky
110 mg dabigatran-etexilátu AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss
dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem
podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro
zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss
dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání
s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu
s posakonazolem je nutná opatrnost.
Induktory P-gp
Současnému použití je třeba se vyhnout
Např. rifampicin,
třezalka tečkovaná
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce
600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou
koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu
o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt
oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční
hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst
biologické dostupnosti.
Inhibitory proteázy, jako je ritonavir
Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje.
Substrát P-gp
Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu
a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky
Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin antikoagulancia receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon
UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní
Tabulka 8: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem.
Při dlouhodobém podávání v klinickém hodnocení fáze III porovnávajícím
dabigatran s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů
s fibrilací síní u dabigatran-etexilátu i warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné
podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení
časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle
toho zůstaly hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry
účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku
klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby
s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg
klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % bod 4.4ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může
zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při
podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin,
s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny
trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla
expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než
expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného 220 mgdabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou
dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby
enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy
koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně
nezměnily.

Další interakce

Tabulka 9: Další interakce

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu vychytávání serotoninu a noradrenalinu SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách klinického
hodnocení fáze III porovnávajícího dabigatran s warfarinem v prevenci cévní
mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní Látky ovlivňující žaludeční pH
Pantoprazol Při současném podávání dabigatran-etexilátu s pantoprazolem bylo pozorováno
přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s dabigatran-etexilátem
byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory
protonové pumpy účinnost dabigatran-etexilátu.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky
relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu
Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou
předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.