Dabigatran etexilate accord

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas
Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace v okamžiku minimální koncentrace situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném
stavu 70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu podání dávky 220 mg dabigatranu25.-75. percentilu
Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu CrCL 30-50 ml/mingeometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu
průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml
U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku
minimální koncentrace  90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace dávky
ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci
prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky
s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg
nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací
a poté denně.
V hodnocení RE-MODEL RE-NOVATE
Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE embolie asymptomatické, zjištěné rutinní venografiíparametrem, který je považován za klinicky relevantnější, byla kombinace závažných žilních
tromboembolií asymptomatické, zjištěné rutinní venografiíVýsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg
a 150 mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet
žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních
tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než
u enoxaparinu odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu
Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem > 65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních
tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny
v tabulce 13.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv
příčiny jsou uvedeny v tabulce 14.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže
v tabulce 15.

Tabulka 13: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve
studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE n 909 888 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu 0,78 1,09
95% interval
spolehlivosti 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL n 506 527 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu 0,73 1,08
95% interval
spolehlivosti 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabulka 14: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebného
období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE n 880 874 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,9 1,28
95% interval
spolehlivosti
RE-MODEL n 503 526 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,97 1,07
95% interval
spolehlivosti

Tabulka 15: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE-MODEL
a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE Počet léčených
pacientů 146 1 163 1 Počet VKP RE-MODEL Počet léčených
pacientů 679 703 Počet VKP
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické
náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době operaciU dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopněu warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání
dabigatran-etexilátu zahájeno časně
Pediatrická populace

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické
populace v prevenci tromboembolických příhod pro indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří
podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu bod 4.2
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnání se standardní péčí věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními
skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu upraveny podle věku a tělesné hmotnostihepariny Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu,
nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení
zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a
90 pacientů dostávalo SOC Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů 38 pacientů trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTEvýskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž
celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti
určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých
věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve
skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 narození do < 2 let, 21/43 Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů a u 2 pacientů statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů 22 pacientů klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých
příhod u 6 pacientů
Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost pacientů ve věku od narození do  18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další
antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční
léčby pro potvrzenou VTE Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
v lékové formě vhodné pro příslušný věk vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1  18 let věkuskupině 3 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného
období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů méně závažných. U 3 pacientů potvrzená při posouzení. U 3 pacientů potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se
u 3 pacientů zhoršení PTS.