Dabigatran etexilate accord

456 2 462
Závažné krvácivé příhody 24 Intrakraniální krvácení 2 Závažné GI krvácení 10 Život ohrožující
krvácení
Závažné krvácivé příhody /
klinicky významné krvácení
109 Jakékoliv krvácení 354 Jakékoliv GI krvácení 70
Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo
warfarinu po přerušení parenterální léčby všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty
všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se
vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.

Tabulka 16 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE. Některé
krvácivé příhody byly významně nižší na nominální hladině významnosti dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

Tabulka 16: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Warfarin Poměr rizika
oproti warfarinu
spolehlivostiPočet léčených pacientů 1 430 1 426
Závažné krvácivé příhody 13 Intrakraniální krvácení 2 Závažné GI krvácení 4 Život ohrožující
krvácení
Závažné krvácivé příhody /
klinicky významné krvácení
80
Jakékoliv krvácení 278
Jakékoliv GI krvácení 45 *HR z kohort/druhů léčby

Tabulka 17 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE.
Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda
a frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti % u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

Tabulka 17: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Placebo Poměr rizika
oproti placebu
spolehlivostiPočet léčených pacientů 684 659
Závažné krvácivé příhody 2 vypočítat*
Intrakraniální
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné GI krvácení 2 vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné krvácivé příhody /
klinicky významné krvácení
36 Jakékoliv krvácení 72 Jakékoliv GI krvácení 5 *HR z druhů léčby

Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně.
Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité
velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na
milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických
pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát
v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné
hmotnosti.

Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát
podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 18 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě
VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových
systémů vzácné
Tabulka 18: Nežádoucí účinky

Frekvence

Třídy orgánových systémů / Preferovaný
termín
léčba VTE a prevence recidivujících VTE
u pediatrických pacientů
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Hemoglobin snížený Méně časté
Trombocytopenie Časté
Hematokrit snížený Méně časté
Neutropenie Méně časté
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Vyrážka Časté
Pruritus Méně časté
Anafylaktická reakce Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Časté
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté
Cévní poruchy
Hematom Časté
Krvácení Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté
Hemoptýza Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Bolest břicha Méně časté
Průjem Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Není známo
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového
vředu
Není známo
Gastroezofagitida Méně časté
Refluxní choroba jícnu Časté
Zvracení Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální
funkční jaterní testy
Není známo
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Není známo
Krvácení v místě katétru Není známo
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Krvácení v místě incize Není známo

Krvácivé reakce
Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině než v mladších věkových skupinách Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení body 4.4 a 5.1dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran
vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost
takového přístupu v klinických studiích
Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj
krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná
podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé
pacienty dostupný specifický reverzní přípravek farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických
pacientů stanoveny
Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také
o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání
navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci
výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je
přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky.
Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.
V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci
s hematologem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas
Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace v okamžiku minimální koncentrace situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném
stavu 70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu podání dávky 220 mg dabigatranu25.-75. percentilu
Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu CrCL 30-50 ml/mingeometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu
průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml
U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku
minimální koncentrace  90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace dávky
ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci
prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném
stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát
denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího
intervalu s rozpětím 61,0-143 ng/ml
U pacientů s NVFS léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie dávkou
150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace  ECT v okamžiku minimální koncentrace přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému
90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekundy,
 aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí hodnotu kolem 80 sekundpředchozí dávky
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání dávky
na konci dávkovacího intervalu 59,7 ng/ml, s rozpětím 38,6-94,5 ng/ml dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně
 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace  ECT v okamžiku minimální koncentrace přibližně 2,3krát v porovnání s výchozím stavem odpovídá pozorovanému 90. percentilu
prodloužení ECT 74 sekund,
 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace dávky
U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát
denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky
s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg
nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací
a poté denně.
V hodnocení RE-MODEL RE-NOVATE
Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE proximální a distální DVT, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografiíz jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky relevantnější,
byla kombinace závažných žilních tromboembolií trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografiítromboembolií.
Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg
a 150 mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet
žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních
tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než
u enoxaparinu odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu
Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem > 65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních
tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny
v tabulce 19.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv
příčiny jsou uvedeny v tabulce 20.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže
v tabulce 21.

Tabulka 19: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve
studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE n 909 888 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu 0,78 1,09
95% interval spolehlivosti 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL n 506 527 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu 0,73 1,08
95% interval spolehlivosti 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabulka 20: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebného
období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE n 880 874 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,9 1,28
95% interval spolehlivosti RE-MODEL n 503 526 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,97 1,07
95% interval spolehlivosti
Tabulka 21: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE-MODEL
a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE Počet léčených pacientů RE-MODEL Počet léčených pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více
rizikovými faktory
Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčbymulticentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly
srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda
je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného cílového
parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována statistická
superiorita.

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku
a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 %
Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém
rozpětí
Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu
non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to
při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka
150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí
z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem.
Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence
výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran-etexilátu
110 mg dvakrát denně denně dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.

Tabulky 22-24 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 22: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody nebo systémové embolie

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 CMP a/nebo systémová
embolie

Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,89
0,65

p-hodnota
superiority
p = 0,2721 p = 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 23: Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních mozkových
příhod během sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Cévní mozková příhoda
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,91 p-hodnota 0,3553 0,0001
Systémová embolie
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,71 p-hodnota 0,3099 0,1582
Ischemická CMP
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti1,13 p-hodnota 0,3138 0,0351
Krvácivá CMP
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,31 p-hodnota 0,0001 < 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 24: Analýza úmrtí z jakékoliv příčiny a kardiovaskulárního přežití během sledovaného
období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Úmrtí z jakékoliv příčiny
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,91 p-hodnota 0,1308 0,0517
Úmrtí z vaskulárních
příčin

Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,90 p-hodnota 0,2081 0,0430
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulky 25–26 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti
v odpovídajících subpopulacích:

Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné
podskupiny rizika ve srovnání s warfarinem.

Tabulka 25: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro cévní mozkovou
příhodu/systémovou embolii podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk < 65 1,10 65 ≤ a < 75 0,86 ≥ 75 0,88 ≥ 80 0,68 CrCL 30 ≤ a < 50 0,89 50 ≤ a < 80 0,91 ≥ 80 0,81
Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku
a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem.
Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba antiagregancii,
ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak
u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků
u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.

Tabulka 26: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk < 65 0,32 65 ≤ a < 75 0,71 ≥ 75 1,01 ≥ 80 1,14 CrCL 30 ≤ a < 50 1,02 50 ≤ a < 80 0,75 ≥ 80 0,59 Podávání ASA 0,84 Podávání klopidogrelu 0,89
RELY-ABLE kteří dokončili studii RE-LY
Prodloužení studie RE-LY pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení
RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu
v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné
dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu
následného sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY sledování ve studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 rokucož představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran-etexilátu ve studii
RE-LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY­ABLE.
Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY­ABLE s maximální expozicí trvání přes 6 let expozice ve studii RE-LY a RELY­ABLEdabigatran­etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla
pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.
Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla
shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.

Data z neintervenčních studií
V neintervenční studii o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVFS léčených dabigatran-etexilátem
v reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatran­etexilátem dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena
dávkou 75 mg dvakrát denně1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná doba sledování při léčbě byla 18,3 měsíce.
K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 paciento­roků. Život ohrožující krvácení bylo
hlášeno v 0,46 případu na 100 paciento­roků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na
100 paciento­roků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 paciento­roků. Cévní mozková
příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 paciento­roků.

Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] provedené ve
Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVFS léčbě více než 37 500 paciento-roky150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denněs warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody interval spolehlivosti [CI] 0,67-0,96a mortality 0,97; CI 0,88-1,07
Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti
u dabigatran-etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY.

Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo
provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení vyhodnocením cílových parametrů v porovnání s trojkombinací warfarinu dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu dvakrát denně nebo do skupiny
s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států amerických
léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Primární
cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě definice ISTH nebo klinicky
významného nezávažného krvácení.

Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % 110 mg dabigatran-etexilátu ve srovnání s 26,9 % s warfarinem superiorituv porovnání s 25,7 % V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI
v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 37 příhodami trojkombinací s warfarinem skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 30 příhodami v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem p = 0,03intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem:
příhody p = 0,06s 8 příhodami 95% CI 0,02, 0,98; p = 0,047z úmrtí, tromboembolických příhod emboliedabigatran­etexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non-inferiorní
non-inferioritumezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací
s warfarinem.

V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu,
duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou trojkombinací
s warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace tromboembolických příhod byla
zjištěna non-inferiorita.

Léčba DVT a PE u dospělých Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených totožných studiích RE­COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto
studie srovnávaly dabigatran-etexilát u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že
dabigatran-etexilát je ve vztahu k warfarinu non­inferiorní ve snížení výskytu primárního cílového
parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími
během 6měsíčního léčebného období.

V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 z nich bylo léčeno.

Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů
randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí
Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu
k warfarinu non-inferiorní rizika a 2,75 pro poměr rizika
Tabulka 27: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti z DVT a/nebo PEobdobí po léčbě

Dabigatran-etexilát 150 mg
dvakrát denně Warfarin
Počet léčených pacientů 2 553 2 Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí ve spojitosti
s VTE
68 Poměr rizika
vs. warfarin
spolehlivosti1,Sekundární cílové
parametry účinnosti
Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí z jakékoliv
příčiny
109 95% interval
spolehlivosti 3,52; 5,13 3,34; 4,Symptomatická DVT 45 95% interval
spolehlivosti 1,29; 2,35 1,09; 2,Symptomatická PE 27 95% interval
spolehlivosti 0,70; 1,54 0,67; 1,Úmrtí ve spojitosti
s VTE 4 95% interval
spolehlivosti 0,04; 0,40 0,02; 0,Úmrtí z jakékoliv
příčiny 51 95% interval
spolehlivosti 1,49; 2,62 1,52; 2,
Prevence rekurence DVT a PE u dospělých Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin
u pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie,
zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby
a RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců
inhibitory vitaminu K.

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného
dabigatran-etexilátu léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno
866 pacientů a 2 856 pacientů bylo léčeno. Trvání léčby dabigatran-etexilátem se pohybovalo
v rozmezí od 6 do 36 měsíců medián času v terapeutickém rozmezí
Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve
vztahu k warfarinu non-inferiorní rizika
Tabulka 28: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti z DVT a/nebo PE
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně

Warfarin
Počet léčených pacientů 1 430 1 Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
ve spojitosti s VTE 26 Poměr rizika vs. warfarin
1,Hranice pro non-inferioritu 2,85
Pacienti s příhodou za 18 měsíců 22 Kumulativní riziko za 18 měsíců 95% interval spolehlivosti
Hranice pro non-inferioritu 2,8
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
z jakékoliv příčiny 42 95% interval spolehlivosti 2,12; 3,95 1,77; 3,Symptomatická DVT 17 95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,49; 1,Symptomatická PE 10 95% interval spolehlivosti 0,34; 1,28 0,11; 0,Úmrtí ve spojitosti s VTE 1 95% interval spolehlivosti 0,00; 0,39 0,00; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 17 95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,80; 2,
Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v prevenci
rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 18 měsíců léčby pomocí
VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně
bez potřeby monitorace.

Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci
rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika
z 5,6 % na 0,4 % období a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení
podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se
počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci
období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran­etexilátem 6,9 %
oproti 10,7 % ve skupině placeba
Tabulka 29: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti z DVT a/nebo PE
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Placebo
Počet léčených pacientů 681 Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí ve spojitosti
s VTE
Poměr rizika
vs. placebo
spolehlivosti0,p-hodnota pro
superioritu < 0,0001
Sekundární cílové
parametry účinnosti
Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí z jakékoliv
příčiny
95% interval
spolehlivosti 0,09; 1,28 3,97; 7,Symptomatická DVT 2 95% interval
spolehlivosti 0,04; 1,06 2,21; 5,Symptomatická PE 1 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,82 1,16; 3,Úmrtí ve spojitosti
s VTE 0 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,54 0,00; 0,Nevysvětlená úmrtí 0 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,Úmrtí z jakékoliv
příčiny 0 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické
náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době operaciU dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopněu warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání
dabigatran-etexilátu zahájeno časně
Pediatrická populace

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické populace
v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu a v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u
pacientů s NVFS
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnání se standardní péčí věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními
skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu upraveny podle věku a tělesné hmotnostihepariny Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu,
nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení
zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a
90 pacientů dostávalo SOC Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů 38 pacientů trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTEvýskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž
celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti
určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých
věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve
skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 narození do < 2 let, 21/43 Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů a u 2 pacientů statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů 22 pacientů klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých
příhod u 6 pacientů
Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost pacientů ve věku od narození do  18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další
antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční
léčby pro potvrzenou VTE Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
v lékové formě vhodné pro příslušný věk vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1  18 let věkuskupině 3 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného
období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů méně závažných. U 3 pacientů potvrzená při posouzení. U 3 pacientů potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se
u 3 pacientů zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost
dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax
do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací.
Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, gastrointestinální paréza a vliv chirurgického výkonu, a to
nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení
a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce
dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání
léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky
a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez
HPMC celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti
dabigatran-etexilátu
Distribuce
U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 %
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí
rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 30.

Zvláštní populace

Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice 2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin 30 a 50 ml/min
U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin expozice parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin
Tabulka 30: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin

Rychlost glomerulární filtrace
[ml/min]
g průměr poločas
[h]
≥ 80 13,4 ≥ 50–< 80 15,3 ≥ 30–< 50 18,4 < 30 27,2
Kromě toho byla expozice dabigatranu otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin
v dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci
155 ng/ml maximální koncentraci 202 ng/ml
Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo
350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku
300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi
a FK/FD
Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů měla CrCL > 50-< 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin 30 a 50 ml/minpodáním dávky a po podání dávky ledvin
Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce
ledvin mezi 30 a 50 ml/minv rovnovážném stavu průměrně 1,8krát, respektive 3,6krát, vyšší plazmatickou koncentraci
dabigatranu před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCL > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCL
byly nalezeny ve studii RE-COVER II.

Medián CrCL ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive
99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50-< 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL
mezi 30 a 50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami
u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety
Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater
Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností
> 100 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností 50-100 kg. Většina jedinců hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly
Pohlaví
Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 %
vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky. Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 %
vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky bod 4.2
Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku
dabigatranu.

Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo
k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry
minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku
až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.

Farmakokinetické interakce

Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů
cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly
zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin digoxin
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení
předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg dávkách, které byly pro matky toxické u pacientekživotaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek
Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými
příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
U dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou
farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při
manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení, ani
na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.

V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní
potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.