Sp. zn. sukls192268/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Combigan 2mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok


2. KVALITATIVNÍ a KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje:
brimonidini tartras 2 mg, odpovídá brimonidinum 1,3 mg
timololum 5 mg, odpovídá timololi maleas 6,8 mg

Pomocná látka se známým účinkem
Obsahuje benzalkonium-chlorid 0,05 mg/ml.
Obsahuje fosfáty 10,58 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok.
Čirý, zeleno-žlutý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Snížení nitroočního tlaku (NT) u pacientů s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční
hypertenzí, kteří nedostatečně odpovídají na terapii topickými betablokátory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka u dospělých (včetně starších pacientů)
Doporučená dávka je jedna kapka přípravku Combigan do postiženého oka (očí) dvakrát denně,
s časovým odstupem přibližně 12 hodin.

Pediatrická populace
Přípravek Combigan je kontraindikován u novorozenců a dětí ve věku do 2 let (viz bod 4.Kontraindikace, bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití, bod 4.8 Nežádoucí účinky a bod
4.9 Předávkování).

Bezpečnost a účinnost přípravku Combigan u dětí a dospívajících ve věku od 2 do 17 let nebyly
dosud stanoveny, a proto se použití přípravku u dětí a dospívajících nedoporučuje (viz také body 4.4,
4.8 a 4.9).




Porucha funkce ledvin a jater
Přípravek Combigan nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Proto je při
léčbě těchto pacientů nutná zvýšená opatrnost.

Způsob podání

Jako u všech očních kapek je ke snížení možné systémové absorpce doporučováno, aby slzný
váček byl stlačen ve vnitřním očním koutku nebo víčka zavřena po dobu dvou minut. To má být
provedeno okamžitě po vkápnutí každé kapky. Toto opatření vede ke snížení systémových
nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva.

Aby nedošlo ke kontaminaci očí nebo očních kapek, je nutné zabránit kontaktu hrotu kapátka
s okolím.

Pokud pacient používá i jiný oční přípravek, má být použit nejméně s odstupem 5 minut po aplikaci
přípravku Combigan.

4.3 Kontraindikace

▪ Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.▪ Reaktivní onemocnění dýchacích cest včetně astma bronchiale nebo astma bronchiale v anamnéze,
závažné formy chronické obstrukční plicní choroby.
▪ Sinusová bradykardie, sick sinus syndrom, sinoatriální blokáda, druhý nebo třetí stupeň
atrioventikulárního bloku, který není kontrolován pacemakerem, klinicky zjevné srdeční selhání,
kardiogenní šok.
▪ Použití u novorozenců a dětí do 2 let (viz bod 4.8).
▪ Pacienti léčení inhibitory monoaminooxidázy.
▪ Pacienti léčení antidepresivy, které ovlivňují noradrenergní přenos (např. tricyklická antidepresiva
a mianserin).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pediatrická populace

Děti starší 2 let, zvláště věková skupina 2-7 let a/nebo s hmotností menší nebo rovnou 20 kg, mají
být léčeny s opatrností a během léčby přísně monitorovány kvůli zvýšené incidenci a závážnosti
somnolence. Bezpečnost a účinnost přípravku Combigan u dětí a dospívajících (věkové skupiny od
do 17 let) nebyla dosud stanovena (viz bod 4.2 a 4.8).

Poruchy oka
U některých pacientů se v klinických studiích při léčbě přípravkem Combigan vyskytly oční reakce
alergického typu (alergická konjunktivitida a blefaritida). Alergická konjunktivitida byla pozorována
u 5,2 % pacientů. Typický začátek byl mezi 3. a 9. měsícem a tyto potíže měly za následek přerušení
léčby u 3,1 % pacientů. Alergická blefaritida byla hlášena vzácně (< 1 %). Pokud jsou pozorovány
tyto alergické reakce má být léčba přípravkem Combigan přerušena.

Při použití 0,2 % očního roztoku brimonidin-tartarátu byly hlášeny opožděné oční hypersenzitivní
reakce, v některých případech spojené se zvýšením nitroočního tlaku.

Přípravek Combigan nebyl studován u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem.

Systémové účinky
Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii může být přípravek Combigan
absorbován systémově. Nebylo pozorováno žádné zvýšení systémové absorpce jednotlivých léčivých

látek. Vzhledem k adrenergnímu účinku timololu se mohou vyskytnout stejné typy
kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů.
Incidence systémových účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového
podání. Opatření ke snížení systémové absorpce (viz bod 4.2).

Srdeční poruchy
Po podání timololu byly hlášeny srdeční poruchy a vzácně i úmrtí v souvislosti se srdečním
selháním. u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. ischemické choroba srdeční,
Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a s antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má
být kriticky posouzena nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou
látkou. u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním mají být sledovány projevy zhoršení
onemocnění a výskyt nežádoucích účinků.

Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokem 1. stupně mají
podávat betablokátory vždy s opatrností.

Podobně jako při systémové léčbě betablokátory se má léčba u pacientů ischemickou chorobou
srdeční vysazovat postupně, aby nedošlo k poruchám srdečního rytmu, infarktu myokardu nebo
náhlému úmrtí.

Cévní poruchy
Pacienti se závažnou poruchou periferního oběhu (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo
Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.

Respirační poruchy
U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny
respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí v důsledku bronchospasmu.
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být
přípravek Combigan používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby
převyšuje její možná rizika.

Hypoglykémie/diabetes
Pacientům se spontánní hypoglykémií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční
betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykémie.

Hyperthyroidismus
Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hyperthyroidismu.

Přípravek Combigan musí být používán s opatrností u pacientů s metabolickou acidózou a neléčeným
feochromocytomem.

Korneální poruchy
Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s korneálním onemocněním mají být
léčeni s opatrností.

Další betablokátory
Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou betablokádu mohou být zesíleny v případě,
že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto
pacientů má být důkladně sledována. Používání dvou topických beta adrenergních blokátorů současně
se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Anafylaktické reakce
Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny
v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném
vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce

adrenalinem.

Odchlípení chorioidei
Bylo hlášeno odchlípení chorioidei po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících
tvorbu komorové tekutiny (např. timolol a acetazolamid).

Chirurgická anestezie
Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů (např. adrenalinu).
Anesteziolog
má být informován, jestli pacient používá timolol.

Benzalkonium-chlorid
Konzervační látka obsažená v přípravku Combigan, benzalkonium-chlorid, může při dlouhodobé
léčbě způsobit podráždění očí, příznaky suchého oka a může mít vliv na slzný film a povrch
rohovky. Před podáním tohoto léčivého přípravku je třeba vyjmout kontaktní čočky a nasadit je zpět
až po 15 minutách. Je známo, že benzalkonium-chlorid mění barvu měkkých očních čoček. Je třeba
se vvhnout kontaktu přípravku s měkkými kontaktními čočkami.

Combigan má být používán s opatrností u pacientů se syndromem suchého oka a u pacientů
s možným poškozením rohovky. Pacienti mají být sledováni v případě dlouhodobé léčby.

Fosfátové pufry
Combigan obsahuje fosfáty, které mohou ve velmi vzácných případech způsobit vznik zakalených
skvrn na rohovce v důsledku nahromadění vápníku během léčby.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí s kombinací brimonidinu a timololu nebyly provedeny.
Ačkoli nebyly u přípravku Combigan prováděny studie na lékové interakce, má se vzít v úvahu
možnost zesílení účinku látek, které mají tlumivý vliv na CNS (alkohol, barbituráty, opiáty, sedativa
nebo anestetika).

Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo výrazné bradykardii
v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, beta
blokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů, parasympatomimetik nebo
guanethidinu. Po aplikaci brimonidinu jsou velmi vzácně (méně než 1 z 10 000) hlášeny případy
hypotenze. Je proto doporučována opatrnost při současném podání přípravku Combigan
a systémových antihypertenzív.

Příležitostně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční betablokátory používány spolu
s adrenalinem. Betablokátory mohou zvýšit hypoglykemický účinek antidiabetik. Betablokátory
mohou zastírat příznaky a projevy hypoglykémie (viz. bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro
použití).

Pokud dojde při současné léčbě betablokátory k náhlému vysazení klonidinu, může být zesílena
hypertenzivní reakce.

Byla hlášena zesílená beta blokáda (tj. snížená tepová frekvence, deprese) při současné léčbě
CYP2Dinhibitory (tj. chinidin, fluoxetin, paroxetin) a timolol.

Současné použití betablokátorů a anestetik může zmírnit kompenzační tachykardii a zvýšit riziko
hypotenze (viz bod 4.4), a proto musí být anesteziolog informován o tom, že pacient používá
přípravek Combigan.


Opatrnosti je třeba, pokud je přípravek Combigan používán současně s jódovými kontrastními
látkami nebo s intavenózně podávaným lidokainem.

Cimetidin, hydralazin a alkohol mohou zvyšovat plazmatické koncentrace timololu.

Neexistují žádné údaje o hladině cirkulujících katecholaminů po podání přípravku Combigan. Přesto se
však doporučuje opatrnost u pacientů užívajících lpřípravky, které mohou ovlivnit metabolismus
a zpětné vychytávání cirkulujících aminů např. chlorpromazin, methylfenidát, reserpin.

Doporučuje se též opatrnost při zahájení (nebo změně dávky) souběžné léčby systémovým
přípravkem (bez ohledu na lékovou formu), který může způsobit interakci s alfa-adrenergními
agonisty nebo zasahovat do jejich účinku, např. agonisté či antagonisté adrenergních receptorů (např.
isoprenalin, prazosin).

Ačkoli nebyly u přípravku Combigan prováděny zvláštní studie na lékové interakce, měla by se vzít
v úvahu teoretická možnost dalšího snížení nitroočního tlaku při souběžné léčbě prostamidy,
prostaglandiny, inhibitory karboanhydrázy a pilokarpinem.

Brimonidin je kontraindikován u pacientů léčených inhibitory monoaminooxidázy (MAO)
a antidepresivy, které ovlivňují noradrenergní přenos (např. tricyklická antidepresiva a miaserin),
(viz bod 4.3). Pacienti, kteří byli podrobeni léčbě inhibitory monoaminooxidázy, mají 14 dní po
ukončení léčby počkat, než u nich bude zahájena léčba přípravkem Combigan.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání kombinace brimonidinu a timololu těhotným ženám.
Combigan nemá být podáván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení
systémové absorpce, viz bod 4.2.

Brimonidin-tartarát

Adekvátní údaje o podávání brimonidin-tartarátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách v graviditě (viz bod 5.3 Předklinické
údaje, vztahující se k bezpečnosti). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Timolol

Studia na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu v dávkách signifikantně vyšších než jsou dávky
běžně užívané v klinické praxi(viz bod 5.3).

Epidemiologické studie neprokázaly malformační účinky, ale ukázaly na riziko retardace
intrauterinního růstu při perorálním podávání betablokátorů. Navíc byly známky a příznaky
betablokády (např. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň a hypoglykémie) pozorovány
u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je přípravek
Combigan podáván matce v době těhotenství až do doby porodu, novorozenci mají být první dny po
narození pečlivě monitorováni.

Kojení

Brimonidin-tartarát


Brimionidin se vylučuje do mléka laboratorních potkanů, ale není známo, zda se vylučuje do
lidského mateřského mléka.

Timolol

Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak při terapeutických dávkách timololu v očních
kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství účinné látky,
aby vyvolalo klinické projevy systémové blokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce,
viz bod 4.2.

Přípravek Combigan nemá být používán u kojících žen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Combigan má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Přípravek Combigan může způsobovat přechodně rozmazané vidění, poruchy vidění, únavu a/nebo
ospalost, která může zhoršit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacient má před řízením nebo
obsluhováním strojů počkat, dokud tyto symptomy nezmizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Na základě klinických dat shromažďovaných 12 měsíců byla hlášen jako nejčastější nežádoucí
účinek hyperémie spojivek (přibližně 15 % pacientů), dále pocit pálení očí (přibližně 11% pacientů).
u většiny těchto případů byly tyto potíže střední intenzity a vedly k přerušení léčby jen u 3,4 %
respektive 0,5 % pacientů.

Následující nežádoucí účinky hlášené během klinických studií s přípravkem Combigan:

V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Pro
klasifikaci četnosti výskytu nežádoucích účinků byla použita následující konvence:
Velmi časté (≥1/10);
Časté (≥1/100 až <1/10);
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100);
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000);
Velmi vzácné (<1/10 000);
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy oka
Velmi časté: hyperémie spojivek, pocity pálení
Časté: pocit bodání v očích, alergická konjunktivitída, korneální eroze, keratitis punctate
superficialis, svědění očí, konjunktivální folikuly, zrakové poruchy, blefaritída, epiphora, suchost
očí, výtok z očí, bolest oka, podráždění očí, pocit cizího tělesa
Méně časté: zhoršení zrakové ostrosti, edém spojivky, folikulární konjunktivitída, alergická
blefaritída, konjunktivitída, zákalky ve sklivci, astenopie, fotofóbie, papilární hypertrofie, bolest
víček, zblednutí spojivky, edém rohovky, rohovkové infiltráty, ablace zadní části sklivcové
membrány (PVD)

Psychiatrické poruchy
Časté: deprese

Poruchy nervového systému
Časté: somnolence, bolest hlavy
Méně časté: závratě, synkopa


Srdeční poruchy
Méně časté: městnavé srdeční selhání, palpitace

Cévní poruchy
Časté: hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: rhinitis, suchost nosní sliznice

Gastrointestinální poruchy
Časté: sucho v ústech
Méně časté: porucha chuti, nauzea, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: edém očních víček, svědění očních víček, erytém očních víček
Méně časté: kontaktní alergická dermatitida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: astenie

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny od doby, kdy je přípravek Combigan na trhu:

Poruchy oka
Není známo: rozmazané vidění

Srdeční poruchy
Není známo: arytmie, bradykardie, tachykardie

Cévní poruchy
Není známo: hypotenze

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: faciální erytém

Další nežádoucí účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek přípravku a mohou se případně
vyskytnout i po podání přípravku Combigan:

Brimonidin

Poruchy oka: iritis, iridocyclitis (uveitis anterior), miosis

Psychiatrické poruchy: insomnie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: syndrom horních dýchacích cest, dyspnoe

Gastrointestinální poruchy: gastrointestinalní symptomy

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: systémové alergické reakce

Poruchy kůže a podkožní tkáně: kožní reakce včetně erytému, otoku tváře, pruritu, vyrážky
a vasodilatace

V případech kdy byl brimonidin použit u novorozenců a dětí do 2 let jako součást léčby
kongenitálního glaukomu byly hlášeny příznaky předávkování brimonidinem jako např.ztráta
vědomí, letargie, somnolence, hypotenze, hypotonie, bradykardie, hypotermie, cyanosa, bledost,

poruchy dechu a apnoe (viz bod 4.3).

U dětí starších 2 let, zvláště u věkové skupiny 2-7 let a/nebo s hmotností menší nebo rovnou 20 kg byla
hlášena zvýšená incidence a vážnost somnolence (viz bod 4.4).

Timolol

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky, používané v oftalmologii je přípravek Combigan
(brimonidin-tartarát/timolol) absorbován do systémového oběhu. Absorpce timololu může působit
podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů.

Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s očním podáním je nižší než
u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u očních betablokátorů, a které se mohou případně objevit
i po podání přípravku Combigan jsou uvedeny níže:

Poruchy imunitního systému: systémové alergické reakce včetně angioedému, urtikarie,
lokalizovaného nebo generalizovaného exantému, pruritu, anafylaktické reakce.

Poruchy metabolismu a výživy: hypoglykémie

Psychiatrické poruchy: insomnie, noční můry, ztráta paměti, halucinace

Poruchy nervového systému: cerebrovaskulární příhoda, mozková ischémie, zvýšený výskyt
příznaků a známek myastenie gravis, parestézie

Poruchy oka: keratitida, odchlípení chorioidey po filtračním zákroku (viz bod 4.4 Zvláštní
upozornění a zvláštní opatření pro použití), snížená citlivost rohovky, korneální eroze, ptóza, diplopie

Srdeční poruchy: bolest na hrudi, otok, atrioventrikulární blokáda, srdeční zástava, srdeční selhání

Cévní poruchy: Raynaudův fenomén, syndrom studených rukou a nohou

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: bronchospasmus (především u pacientů
s preexistujícím bronchospastickou chorobou), dyspnoe, kašel

Gatrointestinální poruchy: dyspepsie, bolest břicha, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie, psoriaziformní exantém nebo exacerbace psoriázy, kožní
vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: myalgie

Poruchy reprodukčního systému a prsu: sexuální dysfunkce, snížené libido

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: únava

Nežádoucí účinky hlášené u očních kapek obsahujících fosfáty:
U některých pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s použitím očních kapek
obsahujících fosfáty velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vzácné případy předávkování přípravkem COMBIGAN u lidí nevedly k žádným nepříznivým
výsledkům. Léčba předávkování má být podpůrná a symptomatická; musí být zajištěna
průchodnost dýchacích cest pacienta.

Brimonidin

Ophtalmické předávkování (Dospělí)
V hlášených případech jsou reakce podobné jako nežádoucí účinky, které jsou uvedeny výše.

Systémové předávkování následkem náhodného požití (Dospělí)
Informace ohledně náhodného požití brimonidinu u dospělých jsou velmi omezené. Jediný hlášený
nežádoucí účinek byla hypotenze. Byla hlášena jako hypotenzní epizoda, která byla následována
hypertenzí. Při perorálním předávkování jinými alfa-2-agonisty byly zaznamenány symptomy jako
hypotenze, astenie, zvracení, letargie, sedace, bradykardie, arytmie, mióza, apnoe, hypotonie,
hypotermie, útlum dýchání a křeče.

Pediatrická populace
Byly také hlášený případy vážných nežádoucích účinků po náhodném požití očního roztoku
brimonidinu dětmi. Jednalo se o symptomy deprese CNS, krátkodobé koma nebo poruchu vědomí,
letargii, somnolenci, hypotonii, bradykardii, hypotermii, bledost, poruchy dechu a apnoe
a vyžadovaly intenzivní péči, případně intubaci. u všech subjektů bylo hlášeno úplné odeznění
příznaků během 6-
24 hodin.

Timolol

Symptomy předávkování timololem jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus, bolesti hlavy,
závratě a zástava srdce. Studie pacientů ukázaly, že timolol nebyl urychleně dialyzován.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:
Oftalmologika, antiglaukomatika, miotika, betablokátory – timolol, kombinace
ATC kód: S01ED
Mechanismus účinku

Přípravek Combigan se skládá ze dvou léčivých látek: brimonidin-tartarátu a timolol maleátu. Tyto dvě
látky snižují zvýšený nitrooční tlak (NT) doplňujícím se mechanismem účinku. Kombinovaný účinek
vede k větší redukci nitroočního tlaku ve srovnání s účinkem léčivé látky podávané zvlášť. Nástup účinku
přípravku Combigan je rychlý.


Brimonidin-tartarát je agonista alfa-2 adrenergních receptorů, který je tisíckrát více selektivní vůči alfa-adrenoreceptorům než vůči alfa-1 adrenoreceptorům. Tato selektivita vede k absenci mydriázy
a vazokonstrikce v mikrocévách souvisejících s lidským retinálním xenografem.

Brimonidin-tartarát zřejmě snižuje NT zvýšením uveosklerálního výtoku a snížením tvorby komorové
tekutiny.

Timolol je beta-1 a beta-2 neselektivní adrenergní blokátor adrenergních receptorů, který nemá
významnou vlastní sympatomimetickou, přímou myokardickou depresivní ani lokálně anestetickou
(membrány stabilizující) aktivitu. Timolol snižuje NT snížením tvorby komorové tekutiny. Přesný
mechanismus účinku není přesně objasněn, ale pravděpodobně jde o inhibici zvýšené cyklické AMP
syntézy, způsobené endogenní beta-adrenergní stimulací.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve třech kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích přípravku Combigan (dvakrát
denně) vyvolal klinicky významné přídatné snížení denního NT ve srovnání s timololem (dvakrát
denně) a brimomidinem (dvakrát nebo třikrát denně) podávaných v monoterapii.

Ve studii u pacientů s nedostatečně kontrolovaným NT po minimálně 3 týdny trvající monoterapii
bylo pozorováno další snížení hodnot denního NT o 4,5, 3,3 a 3,5 mmHg během 3 měsíců léčby
přípravkem Combiganem (2x denně), respektive timololem (2x denně) a brimonidinem (2x denně).
v této studii mělo být signifikantní snížení nitroočního tlaku demonstrováno pouze na srovnání
přípravku Combigan s brimonidinem,nikoli s timololem, přesto byl pozitivní trend pozorován
v dalších případech. Shromážděná data ze dvou dalších studií prokázala statistickou převahu
přípravku Combigan nad timololem.

Účinek přípravku Combigan na snížení NT vykazoval konzistentně neinferioritu v porovnání
s kombinovanou léčbou brimomidinem a timololem (oba 2x denně).

Účinek přípravku Combigan na snížení NT se potvrdil v dvojitě zaslepených studiích trvajících měsíců.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Combigan

Plasmatické koncentrace brimonidinu a timololu byly zjištěny na základě zkřížené studie
porovnávající léčbu v monoterapii s léčbou přípravkem Combigan u zdravých jedinců. Nebyly
nalezeny signifikantní rozdíly hodnot AUC pro brimonidin a timolol v monoterapii a kombinaci
v přípravku Combigan. Střední plasmatické C max hodnoty pro brimonidin a timolol byly po dávce
přípravku Combigan 0,0327 respektive 0,406 ng/ml.


Brimonidin

Po očním podání 0,2% očních kapek u lidí jsou plazmatické koncentrace brimonidinu nízké. Brimonidin
není ve značné míře metabolizován v lidském oku a vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 29 %.
Průměrný poločas v systémovém oběhu u lidí byl po topické dávce přibližně 3 hodiny.

Po perorálním podání u lidí je brimonidin dobře absorbován a rychle eliminován. Podstatná část dávky
(asi 74%) se vylučuje močí ve formě metabolitů během 5 dní, v moči nebylo zjištěno žádné nezměněné
léčivo. In vitro studie používající zvířecí a lidská játra ukazují, že metabolismus je zprostředkován hlavně
aldehydoxidázou a cytochromem P450. Systémová eliminace je zřejmě primárně zprostředkovaná

hepatálním metabolismem.

Brimonidin se ve značné míře reverzibilně váže na melanin v očních tkáních bez nějakých neobvyklých
účinků. Při absenci melaninu nedochází ke kumulaci.

Brimonidin není ve větším rozsahu metabolizován v oku.

Timolol

Po očním podání 0,5% roztoku pacientům, kteří podstoupili operaci šedého zákalu, byl vrchol
plazmatických koncentrací v komorové tekutině 898 ng/ml dosažen 1 hodinu po podání. Část dávky byla
systémově absorbována a nejvíce metabolizována v játrech. Poločas rozpadu v plazmě je asi 7 hodin.
Timolol je částečně metabolizován játry a metabolity vylučovány ledvinami. Timolol není ve značné míře
vázán plazmatickými proteiny.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Oční i systémový bezpečnostní profil jednotlivých komponent je dobře znám.
Předklinické údaje založené na farmakologických bezpečnostních studiích, opakované toxicitě,
genotoxicitě, studiích karcinogenity neodhalily specifické riziko pro člověka. Další studie na
opakovanou oční toxicitu prokázaly, že neexistuje žádné jiné riziko pro člověka.

Brimonidin

Brimonidin-tartarát neměl žádné teratogenní účinky u zvířat, ale způsobil potraty u králíků a snížení
postnatálního růstu u laboratorních potkanů při systémové expozici přibližně 37krát a 134krát vyšší
než u lidí.

Timolol

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že betablokátory způsobují snížení průtoku umbilikální
krve, snížení fetálního růstu,opožděnou osifikaci a zvýšení fetálních a postnatálních úmrtí,nepůsobí
však teratogenně. Embryotoxicita u králíků a fetotoxicita u laboratorních potkanů se projevila
u vysokých mateřských dávek timololu. Studie teratogenity u myší, laboratorních potkanů a králíků
při perorálních dávkách timololu 4200krát vyšších než je denní dávka přípravku Combigan pro
člověka ukázaly, že se nevyskytují žádné fetální malformace.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Benzalkonium-chlorid
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný k úpravě pH
Čištěná voda


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.



6.3 Doba použitelnosti

21 měsíců.

Po prvním otevření spotřebujte během 28 dní.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá LDPE lahvička s šroubovacím uzávěrem z polystyrénu.

Každá lahvička obsahuje 5 ml.
Dostupné jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 nebo 3 lahvičky po 5 ml.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním


Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 31. 10. 2022:
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport, Co. Mayo
Irsko

Od 1. 11. 2022:
AbbVie s.r.o.
Metronom Business Center
Bucharova 158 00 Praha 5 – Stodůlky
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

64/486/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14. 12. 2005/30. 3.



10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 9.