Cerdelga

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus,
různá léčiva;
ATC kód: A16AX10.

Mechanismus účinku

Eliglustat je silný a specifický inhibitor glukosylceramidsyntázy, který při GD1 působí jako substrát-
redukující terapie glukosylceramidu za současné úlevy od klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky

V klinických hodnoceních dosud neléčených pacientů s GD1 byly plazmatické hladiny GL-1 u většiny
těchto pacientů zvýšené a po léčbě přípravkem Cerdelga se snížily. Kromě toho v klinické studii
s pacienty s GD1 stabilizovanými na substituční enzymatické léčbě ERTpřípravkem CerdelgaCerdelga se snížily.

Klinická účinnost a bezpečnost

Doporučené režimy dávkování v režimech titrace dávky použitých v klinických studiích u pacientů se středně rychlým a rychlým
metabolismem, nebo fyziologických dat založených na FK u pacientů s pomalým metabolismem.

Pivotní studie přípravku Cerdelga u dosud neléčených pacientů s GD1 – studie 02507 Studie 02507 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická klinická
studie se 40 pacienty s GD1. Ve skupině s přípravkem Cerdelga užívali 3 pacienti dávku 42 mg eliglustatu dvakrát denně během 9měsíčního období primární analýzy a 17 pacientů
koncentrace.

Tabulka 2: Změna mezi výchozím stavem a 9. měsícem neléčených pacientů s GD1 užívajících přípravek Cerdelga ve studii Placebo*
Cerdelga
Rozdíl
[95% CI]
hodnota pb
Procentuální změna objemu
sleziny NN 2,26 -27,77 -30,0 [-36,8; -23,2] <0,Absolutní změna hladiny
hemoglobinu -0,54 0,69 1,22 [0,57; 1,88] 0,Procentuální změna objemu jater
NN 1,44 -5,20 -6,64 [-11,37; -1,91] 0,Procentuální změna počtu
trombocytů -9,06 32,00 41,06 [23,95; 58,17] <0,NN = násobky normálu; CI = interval spolehlivosti a Ve výchozím stavu byly průměrné objemy sleziny 12,5 NN ve skupině užívající placebo
a 13,9 NN ve skupině užívající přípravek Cerdelga a průměrné objemy jater byly 1,4 NN v
obou skupinách. Průměrné hladiny hemoglobinu v jednotlivých skupinách byly 12,8 g/dl a
12,1 g/dl a počty trombocytů byly 78,5, a 75,1 x 109/l.
b Odhady a hodnoty p jsou založeny na modelu ANCOVA.
* Všichni pacienti byli převedeni na léčbu přípravkem Cerdelga po devátém měsíci.

Během otevřené dlouhodobé studie léčby přípravkem Cerdelga s úplnými údaji, kteří pokračovali v užívání přípravku Cerdelga, vykázali zlepšení během prodloužené
fáze. Výsledky hemoglobinu trombocytů průměrné zmenšení objemu sleziny [n=32], 23,4 %
Dlouhodobé klinické výsledky léčby dosud neléčených pacientů s GD1 – studie Studie 304 byla otevřená multicentrická studie s jedním ramenem, hodnotící přípravek Cerdelga
u 26 pacientů. Devatenáct pacientů absolvovalo 4letou léčbu. Patnáct z těchto pacientů zvýšenou dávku 84 mg eliglustatu dvakrát denně; 4 pacienti dvakrát denně.
Osmnáct pacientů absolvovalo 8 let léčby. Jeden pacient 127 mg dvakrát denně. Čtrnáct pacientů dvakrát denně. Tři pacienti vyhodnocen cílový parametr účinnosti v osmém roce studie.

Při užívání přípravku Cerdelga bylo prokázáno trvalé zlepšení objemu orgánů a hematologických
parametrů v průběhu 8letého období léčby
Tabulka 3: Změna mezi výchozím stavem a 8. rokem ve studii N Výchozí hodnota
Změna oproti
výchozí hodnotě
Směrodatná
odchylka
Objem sleziny
Pivotní studie přípravku Cerdelga u pacientů s GD1 přecházejících z ERT – studie 02607 Studie 02607 byla randomizovaná, otevřená, léčivou látkou kontrolovaná multicentrická klinická
studie non-inferiority se 159 pacienty dříve stabilizovanými na ERT. Ve skupině léčené přípravkem
Cerdelga užívalo 34 pacientů pokračovalo v užívání 42 mg dvakrát denně.

Podle souhrnných údajů ze všech dávek testovaných v této studii nebyl přípravek Cerdelga horší ve
srovnání s přípravkem Cerezyme Po 12 měsících léčby bylo procento pacientů splňujících primární kombinovaný cílový ukazatel
98,7 %] ve skupině léčené přípravkem Cerdelga v porovnání s 93,6 % [95 %, interval spolehlivosti
82,5 % - 98,7 %] ve skupině léčené přípravkem Cerezyme. Z pacientů, kteří nesplnili kritéria stability
pro jednotlivé složky, zůstalo 12 z 15 pacientů léčených přípravkem Cerdelga a 3 ze 3 pacientů
léčených přípravkem Cerezyme v rámci terapeutických cílů pro GD1.

U žádného ze čtyř jednotlivých parametrů onemocnění nebyly pozorovány žádné klinicky významné
rozdíly mezi skupinami
Tabulka 4: Změna mezi výchozím stavem a 12. měsícem s GD1 po přechodu na léčbu přípravkem Cerdelga ve studii
Cerezyme
Průměr [95 % CI]
Cerdelga
Průměr
[95 % CI]
Objem sleziny
Procento pacientů se stabilním objemem sleziny*a 100 % 95,8 %
Procentuální změna objemu sleziny NN Hladina hemoglobinu
Procento pacientů se stabilní hladinou
hemoglobinua 100 % 94,9 %
Absolutní změna hladiny hemoglobinu Objem jater
Procento pacientů se stabilním objemem jatera 93,6 % 96,0 %
Procentuální změna objemu jater NN Počet trombocytů
Procento pacientů se stabilním počtem
trombocytůa 100 % 92,9 %
Procentuální změna počtu trombocytů NN = násobky normálu; CI = interval spolehlivosti
* Kromě pacientů s totální splenektomií.
** Všichni pacienti přesunuti na léčbu přípravkem Cerdelga po 52 týdnech
a Kritéria stability založená na změnách oproti výchozímu stavu ve 12. měsíci: snížení hladiny
hemoglobinu o ≤1,5 g/dl, snížení počtu trombocytů o ≤25 %, zvětšení objemu jater o ≤20 % a
zvětšení objemu sleziny o ≤25 %.
Celkový počet pacientů
Během otevřené dlouhodobé léčby přípravkem Cerdelga splňujících kombinovaný cílový ukazatel stability 84,6 % komerční přípravek od třetího roku. Jednotlivé parametry onemocnění – objem sleziny, objem jater,
hladina hemoglobinu a počet trombocytů – zůstaly po dobu 4 let stabilní
Tabulka 5: Změny od 12. měsíce dlouhodobé léčbě přípravkem Cerdelga ve studii 2. rok 3. rok 4. rok
Cerezyme
/Cerdelgaa
Průměr
[95% CI]
Cerdelgab

Průměr
[95% CI]Cerezyme
/Cerdelgaa
Průměr
[95% CI]
Cerdelgab

Průměr
[95% CI]
Cerezyme
/Cerdelgaa
Průměr
[95% CI]
Cerdelgab

Průměr
[95% CI]
Pacienti na začátku
roku 51 101 46 98 42 Pacienti na konci
roku 46 98 42 96 21 Pacienti s dostupnými
daty 39 97 16 93 3 Objem sleziny
Pacienti se stabilním
objemem [0,798;
0,993]
[0,883;
0,991]
[0,735;
1,000]
[0,876;
0,991]
2/2 [0,158;
1,000]
[0,779;
0,992]
Změna objemu
sleziny NN -3,946
[-8,80;
0,91]
-6,814
[-10,61;
-3,02]
-10,[-20,12;
-0,42]
-7,126
[-11,70;
-2,55]
-27,530
[-89,28;
34,22]
-13,945
[-20,61;
-7,28]
Hladina hemoglobinu
Pacienti se stabilní
hladinou
hemoglobinu [0,865;
0,999]
[0,927;
0,997]
[0,794;
1,000]
[0,909;
0,993]
3/3 [0,292;
1,000]
[0,916;
1,000]
Změna oproti
počáteční hladině
hemoglobinu 0,034
[-0,31;
0,38]
-0,112
[-0,26;
0,04]
0,363
[-0,01;
0,74]
-0,103
[-0,27;
0,07]
0,383
[-1,62;
2,39]
0,[0,06; 0,53]
Objem jater
Pacienti se stabilním
objemem jater 0,9990,994[0,698;
0,998]
0,9763/3 [0,292;
1,000]
[0,838;
0,994]
Změna oproti
počátečnímu objemu
jater NN 0,080
[-3,02;
3,18]
2,[0,50; 4,47]
-4,908
[-11,53;
1,71]
3,[0,52; 5,52]
-14,410
[-61,25;
32,43]
-1,503
[-5,27;
2,26]
Počet krevních destiček
Pacienti se stabilním
počtem trombocytů
[0,695;
0,941]
[0,884;
0,983]
[0,544;
0,960]
[0,865;
0,976]
3/3 [0,292;
1,000]
[0,838;
0,994]
Změna v počtu
trombocytů -0,363
[-6,60;
5,88]
2,216
[-1,31;
5,74]
0, [-8,20;
9,63]
5,[1,28; 9,52]
-0,163
[-35,97;
35,64]
7,[1,01;
13,99]
Kombinovaný cílový ukazatel stability
Pacienti stabilní na
přípravku Cerdelga
[0,607;
0,889]
[0,794;
0,934]

[0,476;
0,927]
[0,773;
0,923]

3/3 [0,292;
1,000]
[0,774;
0,973]
NN = násobky normálu, CI = interval spolehlivosti
* Kromě pacientů s totální splenektomií.
a Cerezyme/Cerdelga – původně přiřazeni do skupiny léčené přípravkem Cerezyme
B Cerdelga – od začátku přiřazeni do skupiny léčené přípravkem Cerdelga

Klinické zkušenosti u pacientů s pomalým metabolismem Je jen omezená zkušenost s léčbou přípravkem Cerdelga u výše uvedených pacientů. V období
primární analýzy tří klinických studií bylo celkem 5 pacientů s pomalým metabolismem a 5 pacientů
s ultra-rychlým metabolismem léčeno přípravkem Cerdelga. Všichni pacienti s pomalým
metabolismem užívali 42 mg eliglustatu dvakrát denně a čtyři z nich odpověď na léčbu. Většina pacientů s rychlým metabolismem 127 mg eliglustatu dvakrát denně a každý z nich měl adekvátní klinickou odpověď na léčbu. Jeden
pacient s ultrarychlým metabolismem, který užíval 84 mg eliglustatu dvakrát denně neměl adekvátní
odpověď na léčbu.

Očekává se, že předpokládané expozice dávkou 84 mg eliglustatu podávaného jednou denně u
pacientů s pomalým metabolismem, budou podobné expozici dávkou 84 mg eliglustatu podávaného
dvakrát denně pacientům se středně rychlým metabolismem Pacienti s ultrarychlým metabolismem nemusí dosáhnout dostatečných koncentrací, aby byl dosažen
terapeutický účinek. Není možné dát doporučení o dávkování u pacientů s ultrarychlým
metabolismem.

Vliv na patologii skeletu

Po devíti měsících léčby ve studii 02507, infiltrace kostní hmoty Gaucherovými buňkami, stanovená
jako skóre BMB páteře a femuruve srovnání s pacienty dostávajícími placebo léčených přípravkem Cerdelga
Po 18 a 30 měsících léčby přípravkem Cerdelga bylo sníženo BMB skóre průměrně o 2,2 bodu a o 2,7 bodu snížením o 1 bod
Po 18 měsících léčby přípravkem Cerdelga v prodloužené fázi otevřené studie, vzrostla průměrná
hodnota
Výsledky studie 304 ukazují, že je zachováno kostní zlepšení nebo se zlepšuje i nadále během
nejméně 8letého podávání přípravku Cerdelga.

Ve studii 02607, kostní hustota udržována u pacientů léčených přípravkem Cerdelga až 4 roky v normě.

Vyšetření EKG

Pro jednotlivé dávky až do 675 mg nebyl pozorován klinicky významný účinek prodloužení intervalu
QTc.
V randomizované, placebem a léčivou látkou jednodávkové studii byl u 47 zdravých subjektů hodnocen interval QT s korekcí na srdeční frekvenci
podle Fridericia byla horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti pro největší QTcF nastaveného podle
placeba a korigovaného podle výchozího stavu méně než 10 ms, což je prahová hodnota povinnosti
hlášení regulačním orgánům. I když nebyl prokázán zjevný vliv na srdeční frekvenci, byla pozorována
prodloužení intervalů PR, QRS a QTc oproti výchozímu stavu, korigovaná podle placeba, se vztahem
ke koncentraci. Na základě FK/FD modelování se předpokládá, že koncentrace eliglustatu v plazmě
11násobně překračující hodnotu Cmax u člověka způsobují průměrné spolehlivosti
Starší pacienti

Do klinických studií byl zařazen omezený počet pacientů ve věku 65 let žádné významné rozdíly v profilech účinnosti a bezpečnosti u starších a mladších pacientů.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Cerdelga u všech podskupin pediatrické populace s Gaucherovou chorobou typu
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Cerdelga u podskupin pediatrické populace ve věku od 24 měsíců do méně než 18 let
s Gaucherovou chorobou typu 1 a typu 3