Aspaveli

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku
Pegcetakoplan je symetrická molekula, složená ze dvou identických pentadekapeptidů kovalentně
navázaných na konce lineární molekuly PEG o molekulové hmotnosti 40 kDa. Peptidová část se váže
na C3 složku komplementu a působí inhibici na různých místech komplementové kaskády. Část
sestávající z PEG o molekulové hmotnosti 40 kDa zajišťuje zlepšenou rozpustnost a delší dobu
setrvání v těle po podání léčivého přípravku.

Pegcetakoplan se s vysokou afinitou váže na C3 protein komplementu a jeho aktivační fragment C3b,
čímž reguluje štěpení C3 a tvorbu následných fragmentů aktivace komplementu. U PNH je
extravaskulární hemolýza je zprostředkována navazujícím membránolytickým komplexem Pegcetakoplan reguluje komplementovou kaskádu proximálním působením na tvorbu C3b i MAC,
čímž ovládá mechanismy vedoucí k EVH a IVH.

Farmakodynamické účinky
Ve studii APL2-302 se průměrná koncentrace C3 ve skupině s pegcetakoplanem zvýšila z výchozí
hodnoty 0,94 g/l na 3,83 g/l v 16. týdnu. Výchozí procento erytrocytů typu PNH II + III bylo 66,80 %
a následně se zvýšilo na 93,85 % v 16. týdnu. Průměrné výchozí procento erytrocytů typu PNH II + III
s depozicí C3 bylo 17,73 % a následně se snížilo na 0,20 % v 16. týdnu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku ASPAVELI u pacientů s PNH byla hodnocena ve studii fáze 16týdenní období následováno 32týdenním otevřeným obdobím pacienti s PNH léčení stabilní dávkou ekulizumabu během předchozích nejméně 3 měsíců
a s hladinami hemoglobinu < 10,5 g/dl.

Studie APL2-Dávka přípravku ASPAVELI byla 1 080 mg dvakrát týdně. Způsobilí pacienti vstoupili do 4týdenního
zabíhacího období, během kterého dostávali přípravek ASPAVELI 1 080 mg subkutánně dvakrát
týdně navíc ke své aktuální dávce ekulizumabu. Potom byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 pro
užívání buď 1 080 mg přípravku ASPAVELI dvakrát týdně, nebo pro svou aktuální dávku
ekulizumabu po dobu trvání 16týdenního randomizovaného kontrolovaného období Randomizace byla stratifikována podle počtu transfuzí erymasy dnem D-28 Pacienti, kteří dokončili období RCP, vstoupili do období OLP, v němž byl všem pacientům podáván
přípravek ASPAVELI po dobu až 32 týdnů ekulizumab, absolvovali před přechodem na monoterapii přípravkem ASPAVELI 4týdenní zaváděcí
obdobídny.

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti byly vyhodnoceny v 16. týdnu. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla změna v hladině hemoglobinu mezi výchozím stavem a 16. týdnem RCPpegcetakoplanu zahrnovaly zabránění transfuzím, což bylo definováno jako podíl pacientů, kteří nepotřebovali během
RCP transfuzi, a změnu mezi výchozím stavem a 16. týdnem v absolutním počtu retikulocytů hladině LDH a skóre na škále únavy FACIT-Fatigue.

Do zabíhacího období vstoupilo celkem 80 pacientů. Na konci zabíhacího období bylo všech
80 pacientů randomizováno, 41 pro přípravek ASPAVELI a 39 pro ekulizumab. Demografické údaje
a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými skupinami celkově dobře vyvážené Tabulka 2s ekulizumabem dokončilo 16týdenní RCP a pokračovalo do 32týdenního otevřeného období.
U celkem 12 z 80 kvůli nežádoucím příhodám. U 15 pacientů byla podle protokolu upravena dávka na 1 080 mg každé
dny. Přínos byl hodnocen u 12 pacientů, u 8 z těchto 12 pacientů byl přínos úpravy dávky prokázán.

Tabulka 2: Výchozí demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studii APL2-Parametr Statistická
hodnota
ASPAVELI
Ekulizumab
Věk ≥65Průměr ㌱
㜵ⰶ㄰
㐷ⰳ
㌲
㠲ⰱVýchozí úroveň dávkování eKaždé 2 týdny 1 200 mg i.v.
Každé 2 týdny 1 500 mg i.v.

n n n n
26 12
29 Ženy n Doba od stanovení diagnózy PNH dne D-28 Průměr Hladina hemoglobinu Počet retikulocytů 䡬䌀Počet transfuzí za posledních 12摮<4 n ≥4Počet krevních destiček při screeningu
<100 000 n ≥100⨀
Při hodnocení primárního cílového parametru, tj. změny v hladině hemoglobinu oproti výchozímu
stavu, byl přípravek ASPAVELI účinnější než ekulizumab
Obrázek 1. Upravená průměrná změna v hladině hemoglobinu a 16. týdnem


Byla prokázána non-inferiorita pro hlavní sekundární cílové parametry zabránění transfuzím a změnu
v ARC oproti výchozímu stavu.

Nebyla prokázána non-inferiorita pro změnu v LDH oproti výchozímu stavu.

Vzhledem k tomu, že testování bylo prováděno hierarchicky, nebyla formálně statisticky testována
změna ve skóre únavy FACIT-Fatigue oproti výchozímu stavu.

Upravené průměry, rozdíl v léčbě, intervaly spolehlivosti a statistické analýzy prováděné pro hlavní
sekundární cílové parametry uvádí Obrázek 2.

Obrázek 2. Analýza hlavních sekundárních cílových parametrů


Výsledky byly konsistentní napříč všemi podpůrnými analýzami primárního cílového parametru
a hlavních sekundárních cílových parametrů, včetně všech pozorovaných údajů zahrnujících i údaje po
podání transfuzí.

Změna hemoglobinu  
Návštěva sLéčba 
Vyhnutí se transfuzím, n Změna reticulocytů oproti výchozímu stavu,
109/l Průměr metodou LS Změna LDH oproti výchozímu stavu; j/l
Průměr metodou LS Změna skóre únavy FACIT oproti
výchozímu stavu Průměr metodou LS Ve prospěch Ve prospěch pegcetakoplanu
Ve prospěch 瀀Ve prospěch ekulizumabu
Ve prospěch ekulizumabu
Ve prospěch pegcetakoplanu
Ve prospěch ekulizumabu Ve prospěch pegcetakoplanu
Pegcetakoplan Ano
Ano
Ne
Netestováno
Pro každý parametr je zobrazena hranice non-inferiority daného cílového parametru
Rozdíl mezi pegcetakoplanem a ekulizumabem
Normalizace hemoglobinu v 16. týdnu bylo dosaženo u 34 % pacientů ve skupině s přípravkem
ASPAVELI oproti 0 % pacientů ve skupině s ekulizumabem. Normalizace LDH bylo dosaženo
u 71 % pacientů ve skupině s přípravkem ASPAVELI oproti 15 % pacientů ve skupině
s ekulizumabem.

Do 32týdenního období OLP vstoupilo celkem 77 pacientů. Během tohoto období byl všem pacientům
podáván přípravek ASPAVELI, což vedlo k celkové expozici až 48 týdnů. Výsledky ve 48. týdnu byly
obecně konzistentní s výsledky v 16. týdnu a vyznívají ve prospěch setrvalé účinnosti.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ASPAVELI u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci paroxysmální
noční hemoglobinurie