Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide polfa

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin-aldosteron, antagonisté
angiotenzinu II a jiné kombinace, ATC kód: C09DX01

Mechanismus účinku
Přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa kombinuje tři antihypertenzní složky s
komplementárním mechanismem účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí:
amlodipin, který patří do skupiny antagonistů kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů
angiotenzinu II, a hydrochlorothiazid patřící do třídy thiazidových diuretik. Kombinace těchto látek
má aditivní antihypertenzní účinek.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
Klinická účinnost a bezpečnost
Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid byla studována ve dvojitě zaslepené studii s
aktivní kontrolou sledující pacienty s hypertenzí. Celkem 2 271 pacientů se středně těžkou až těžkou
hypertenzí (průměrná výchozí hodnota systolického/diastolického krevního tlaku byla mmHg) bylo léčeno kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/320 mg/25 mg,
valsartan/hydrochorothiazid v dávce 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan v dávce 10 mg/320 mg nebo
hydrochlorothiazid/amlodipin v dávce 25 mg/10 mg. Při zahájení studie byla pacientům podávána
nižší dávka jejich kombinace a do 2. týdne byla titrována do plné léčebné dávky.

V 8. týdnu bylo průměrné snížení systolického/diastolického krevního tlaku 39,7/24,7 mmHg při léčbě
kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid, 32,0/19,7 mmHg při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid, 33,5/21,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/valsartan a
31,5/19,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/hydrochlorothiazid. Léčba trojkombinací byla
statisticky nadřazena každé z dvojkombinací ve snižování jak systolického, tak diastolického krevního
tlaku. Snížení systolického/diastolického tlaku při léčbě kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid bylo o 7,6/5,0 mmHg vyšší než u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid, o 6,2/3,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/valsartan a o
8,2/5,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/hydrochlorothiazid. Plného antihypertenzního účinku
bylo dosaženo po dvou týdnech užívání maximální dávky kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid. Statisticky významně větší podíl pacientů dosáhl kompenzace
krevního tlaku (<140/90 mmHg) při léčbě přípravkem Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide
Polfa (71 %) ve srovnání s duálními kombinačními terapiemi (45–54 %) (p<0,0001).

V podskupině 283 pacientů zaměřené na ambulantní monitorování krevního tlaku bylo pozorováno
klinicky a statisticky lepší snížení 24hodinových systolických a diastolických krevních tlaků při léčbě
trojkombinací ve srovnání s kombinacemi valsartan/hydrochlorothiazid, valsartan/amlodipin a
hydrochlorothiazid/amlodipin.

Amlodipin
Mechanismus účinku
Amlodipinová složka přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa inhibuje přestup
iontů vápníku přes membrány do srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem
antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí
snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního tlaku.

Farmakodynamické účinky
Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na
nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé
na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke
snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání
doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působily terapeutické dávky amlodipinu snížení
renální vaskulární rezistence a zvýšení glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami
bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce
v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální
ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu
na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích
nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí
terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s
betablokátory pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na
elektrokardiografické parametry.

Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou a
angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

Klinická účinnost a bezpečnost
Podávání u pacientů s hypertenzí
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive
and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání
dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5–10 mg/den
(blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie
namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5–25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor
koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda
(>6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění
aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetem 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu
<35 mg/dl nebo <0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na
elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo
nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi
terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR)
0,98 95 % CI (0,90–1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního
selhání (součást složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené
amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38; 95 %
CI [1,25–1,52] p<0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjištěn významný rozdíl
mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 %
CI [0,89–1,02] p=0,20.

Valsartan
Mechanismus účinku
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II. Působí
selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotenzinu II.

Klinická účinnost a bezpečnost
Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové
frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek
během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení
krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů.

Hydrochlorothiazid
Mechanismus účinku
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že v
renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro
thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku
thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportéru pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž
ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a
nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické
reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (interval spolehlivosti 95% (CI): 1,1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi
karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám
v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní
dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0–4,9) při
vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz také bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa u všech podskupin pediatrické populace
v případě esenciální hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Další: duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.

Těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované těžké nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.