Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini maleas), valsartanum 160 mg
a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini maleas), valsartanum 160 mg
a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini maleas), valsartanum 320 mg
a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Bílé nebo téměř bílé oválné bikonvexní tablety (14,1 mm±0,2 mm x 8,1 mm±0,2 mm), po zlomení je
barva jádra tablety bílá nebo téměř bílá.

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Žluté oválné bikonvexní tablety (14,1 mm±0,2 mm x 8,1 mm±0,2 mm), po zlomení je barva jádra
tablety bílá nebo téměř bílá.

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety
Tmavě žluté oválné bikonvexní tablety (18,2 mm±0,2 mm x 8,2 mm±0,2 mm), po zlomení je barva
jádra tablety bílá nebo téměř bílá.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze jako substituční terapie u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak je
uspokojivě kontrolován kombinací amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu (HCT) podávanou
pomocí jednosložkových přípravků, nebo pomocí dvousložkového a jednosložkového přípravku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa je jedna tableta denně,
užívaná nejlépe ráno.

Před převedením na přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa mají být pacienti
kompenzováni na stálých dávkách monokomponentních přípravků užívaných ve stejný čas. Dávka
přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa má být stanovena na základě dávek
jednotlivých složek kombinace v době převádění.

Maximální doporučená dávka přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa je
10 mg/320 mg/25 mg.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide
Polfa kontraindikován u pacientů s anurií (viz bod 4.3) a u pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin
(hodnota glomerulární filtrace (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava počáteční dávky (viz
body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
S ohledem na obsah valsartanu je přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa
kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu
80 mg, a proto není přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa pro tuto skupinu
pacientů vhodný (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
jater nebyla stanovena doporučená dávka amlodipinu. Při změně terapie u vhodných pacientů s
hypertenzí (viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na přípravek
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa musí být podán kombinovaný přípravek s nejnižší
dostupnou dávkou amlodipinu.

Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční
Existuje omezená zkušenost s užíváním přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa,
zvláště v maximální dávce, u pacientů se srdečním selháním nebo ischemickou chorobou srdeční.
U pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční se doporučuje opatrnost, především
při užití maximální dávky přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa,
10 mg/320 mg/25 mg.

Starší pacienti (65 let nebo více)
U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, především
při užití maximální dávky přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa,
10 mg/320 mg/25 mg, protože dostupná data v této skupině pacientů jsou omezená. Při změně terapie
u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.4) na přípravek
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa musí být podán kombinovaný přípravek s nejnižší
dostupnou dávkou amlodipinu.

Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní užívání přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa u
pediatrické populace (pacienti mladší 18 let) v indikaci esenciální hypertenze.

Způsob podání
Perorální podání.
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tablety se polykají celé, zapíjejí se trochou vody, a to ve stejný čas každý den, nejlépe ráno.

4.3 Kontraindikace

- Hypersensitivita na léčivé látky, jiné deriváty sulfonamidů, dihydropyridinové deriváty, nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.
- Těžká porucha funkce ledvin (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anurie a dialyzovaní pacienti.
- Současné užívání přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa s přípravky
obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
- Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.
- Těžká hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální
stenóza vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin
Nadměrná hypotenze, včetně ortostatické hypotenze, byla v kontrolované studii na pacientech se
středně těžkou až těžkou nekomplikovanou hypertenzí pozorována u 1,7 % pacientů léčených
maximální dávkou přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa
(10 mg/320 mg/25 mg) ve srovnání s 1,8 % pacientů léčených kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % léčených kombinací amlodipin/valsartan
(10 mg/320 mg) a 0,2 % léčených kombinací hydrochlorothiazid/amlodipin (25 mg/10 mg).

U pacientů s deplecí sodíku a/nebo u pacientů s hypovolemií, jako například pacienti dostávající vysoké
dávky diuretik, se může vyskytnout symptomatická hypotenze po zahájení léčby přípravkem
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa. Přípravek
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa má být užíván pouze po úpravě hladiny sodíku
a/nebo hypovolemie.

Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa objeví
nadměrná hypotenze, měl by být uložen do polohy vleže, a pokud je to nutné, měl by dostat intravenózní
infuzi fyziologického roztoku. Jakmile je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.

Změny sérových elektrolytů
Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
V kontrolované studii u kombinace amlodipinu/valsartanu/hydrochlorothiazidu se u mnoha pacientů
opačné účinky 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu na sérovou hladinu draslíku přibližně
vyrovnaly. U jiných pacientů mohl být dominantní jeden či druhý účinek. Pravidelné stanovení
sérových elektrolytů má být prováděno ve vhodných intervalech k detekci elektrolytové nerovnováhy.
Pravidelné stanovení elektrolytů a především draslíku v séru má být prováděno ve vhodných
intervalech tak, aby byla detekována možná elektrolytová nerovnováha, a to zvláště u pacientů s
jinými rizikovými faktory, jako jsou zhoršená funkce ledvin, léčba jinými léčivými přípravky nebo
anamnéza elektrolytové nerovnováhy v minulosti.

Valsartan
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli
obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin,
atd.), není doporučeno. Monitorování hladin draslíku má být prováděno podle potřeby.

Hydrochlorothiazid
Léčba přípravkem Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa má být zahájena pouze po úpravě
hypokalemie a hypomagnesemie. Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hypokalemie nebo
zhoršit již existující hypokalemii. U pacientů se zvýšenou ztrátou draslíku, například s nefropatiemi se
ztrátami solí a prerenální (kardiogenní) poruchou funkce ledvin, mají být podávána thiazidová
diuretika s opatrností. Pokud se během léčby hydrochlorothiazidem vyvine hypokalemie, má být
podávání přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa přerušeno až do dosažení
stabilní korekce hladiny draslíku.

Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hyponatremie a hypochloremické alkalózy nebo zhoršit již
existující hyponatremii. Byla pozorována hyponatremie doprovázená neurologickými příznaky
(nauzea, progresivní dezorientace, apatie). Léčba hydrochlorothiazidem má být zahájena pouze po
úpravě již existující hyponatremie. V případě těžké nebo rychlé hyponatremie, vyvíjející se během
léčby přípravkem Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa, má být léčba přerušena, dokud
nedojde k normalizaci natremie.

U všech pacientů léčených thiazidovými diuretiky má být pravidelně monitorována hladina
elektrolytů, zejména draslíku, sodíku a hořčíku.

Porucha funkce ledvin
Thiazidová diuretika mohou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin vyvolat azotemii. Při léčbě
přípravkem Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa je u pacientů s poruchou funkce ledvin
doporučeno pravidelné monitorování sérových elektrolytů (včetně draslíku), kreatininu a kyseliny
močové. Přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa je kontraindikován u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin, anurií nebo u pacientů podstupující dialýzu (viz bod 4.3).

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR≥30 ml/min/1,73 m2) není nutná
úprava dávky přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa.

Stenóza renální arterie
Přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa má být užíván s opatrností při léčbě
hypertenze u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou
renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny
močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Transplantace ledvin
Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním přípravku
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater
Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu
amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, doporučená dávka u těchto pacientů
nebyla stanovena. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy je
maximální doporučená dávka 80 mg valsartanu, z tohoto důvodu není
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa vhodný pro tuto skupinu pacientů (viz body
4.2, 4.3 a 5.2).

Angioedém
U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který
způsobuje obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto
pacientů již prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE. Pokud se objeví
angioedém, léčba přípravkem Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa má být okamžitě
přerušena a přípravek nemá být znovu podáván.

Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční/stav po infarktu myokardu
U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin-
angiotenzin-aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotenzinových
receptorů byla u pacientů se těžkým srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-
angiotenzin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a (vzácně)
akutním selháním ledvin a/nebo úmrtím. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem. Hodnocení
pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu má vždy zahrnovat posouzení funkce
ledvin.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním
selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association
Classification) byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory
nesignifikantnímu rozdílu v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být používány s opatrností u pacientů s
městnavým srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a
mortality.

Opatrnost se doporučuje u pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční, především
při užití maximální dávky přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa,
10 mg/320 mg/25 mg, protože pro tuto skupinu pacientů jsou dostupná jen omezená data.

Stenóza aortální a mitrální chlopně
Jako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signifikantní
aortální stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která
má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je
nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni valsartanem, antagonistou angiotenzinu
II, protože jejich renin-angiotenzinový systém není aktivován. Proto není užívání přípravku
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa u této skupiny pacientů doporučeno.

Systémový lupus erythematodes
U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace
systémového lupus erythematodes.

Jiné metabolické poruchy
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové
hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být zapotřebí
úprava dávek inzulínu či perorálních antidiabetik.

S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide
Polfa kontraindikován u symptomatické hyperurikemie. Hydrochlorothiazid může zvýšit sérové
hladiny kyseliny močové v důsledku snížené clearance kyseliny močové a může způsobit nebo zhoršit
hyperurikemii stejně jako vyvolat dnu u vnímavých pacientů.

Thiazidy snižují exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentní a mírnou elevaci sérových
hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Přípravek
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa je kontraindikován u pacientů s hyperkalcemií a má
být užíván pouze po úpravě již existující hyperkalcemie. Podávání přípravku
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa má být přerušeno, pokud se během léčby vyvine
hyperkalcemie. Sérové hladiny vápníku mají být během léčby thiazidy pravidelně monitorovány.
Výrazná hyperkalcemie může být průkazem skryté hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před
vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.

Fotosenzitivita
Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během
léčby přípravkem Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa objeví fotosenzitivita, doporučuje
se léčbu přerušit. Pokud je opětovné podání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit
exponovaná místa před sluncem a umělým UVA zářením.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární akutní glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, sulfonamid, je spojován s idiosynkratickou reakcí vedoucí k choroidální efuzi
s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem.
Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během několika
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu. Pokud se
nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou
léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie
na sulfonamidy nebo peniciliny
v anamnéze.
Obecné
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jiným antagonistům
receptoru pro angiotenzin II. Hypersenzitivní reakce vůči hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u
pacientů s alergiemi a astmatem.

Starší pacienti (65 let nebo více)
U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, a to
především při užití maximální dávky přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa, mg/320 mg/25 mg, protože dostupná data v této skupině pacientů jsou omezená.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid
nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pro kombinaci amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid nebyly provedeny žádné formální studie
interakcí s jinými léčivými přípravky. V tomto bodu jsou proto uvedeny pouze informace o
interakcích s jinými léčivými přípravky, které jsou známé pro jednotlivé léčivé látky přípravku.

Je nicméně důležité vzít v potaz, že přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa může
zvyšovat hypotenzivní účinek jiných antihypertenziv.

Současné podávání se nedoporučuje

Jednotlivá složka přípravku
Amlodipine/Valsartan/Hyd
ochlorothiazide Polfa
Známá interakce s
následujícími látkami
Vliv interakce s jinými
léčivými přípravky
Valsartan a
HCT
Lithium Při současném podávání lithia
s ACE inhibitory, antagonisty
receptorů pro angiotenzin II
včetně valsartanu nebo
thiazidy, bylo popsáno
reverzibilní zvýšení
koncentrací lithia v séru a jeho
toxické účinky. Riziko toxicity
s přípravkem
Amlodipine/Valsartan/Hydroc
hlorothiazide Polfa může být
pravděpodobně dále zvýšeno
tím, že thiazidy snižují renální
clearance lithia. Proto se při
současném užívání se proto
doporučuje pečlivé sledování
hladiny lithia.
Valsartan Draslík šetřící diuretika,
přípravky k suplementaci
draslíku, náhražky solí, které
obsahují draslík, a jiné látky,
které mohou zvyšovat hladiny
draslíku
Jestliže je považováno za
nezbytné předepisovat léčivé
přípravky, které ovlivňují
hladiny draslíku, v kombinaci
s valsartanem, doporučuje se
časté monitorování hladin
draslíku v plazmě.
Amlodipin Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Podávání amlodipinu s
grapefruitem nebo
grapefruitovou šťávou není
doporučeno, protože u
některých pacientů může být
zvýšena biologická
dostupnost, což vede k zvýšení
účinku snižování krevního
tlaku.

Opatrnost vyžadována při současném užití

Jednotlivá složka přípravku
Amlodipine/Valsartan/Hyd
ochlorothiazide Polfa
Známá interakce s
následujícími látkami
Vliv interakce s jinými léčivými
přípravky
Amlodipin Inhibitory CYP3A4
(např. ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir)
Současné podávání amlodipinu se
silnými nebo středně silnými
inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika,
makrolidy jako erythromycin
nebo klarithromycin, verapamil
nebo diltiazem) může významně
zvýšit expozici amlodipinu.
Klinické důsledky těchto
farmakokinetických odchylek
mohou být výraznější u starších
pacientů. Může být proto nutné
pacienty klinicky sledovat a
dávku upravit.
Induktory CYP3A(antiepileptika, [např.
karbamazepin, fenobarbital,
fenytoin, fosfenytoin,
primidon], rifampicin, třezalka
tečkovaná [Hypericum
perforatum])
Při souběžné léčbě se známými
induktory CYP3A4 se mohou
měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí
během souběžné léčby, zejména
silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a
po ní monitorovat krevní tlak a
případně zvážit úpravu dávky.
Simvastatin Současné podávání opakovaných
dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg
simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinu oproti
podávání samotného simvastatinu.
U pacientů léčených amlodipinem
se doporučuje omezit dávky
simvastatinu na 20 mg denně.
Dantrolen (infuze) U zvířat byly po podání
verapamilu a intravenózního
dantrolenu pozorovány letální
ventrikulární fibrilace a
kardiovaskulární kolaps v
souvislosti s hyperkalemií. Z
důvodu možného rizika
hyperkalemie je nutné se u
pacientů náchylných ke vzniku
maligní hypertermie a během
léčby maligní hypertermie
vyvarovat souběžnému podání
blokátorů kalciového kanálu, jako
je amlodipin.
Valsartan a HCT Nesteroidní protizánětlivé
přípravky (NSAID), včetně
selektivních inhibitorů
cyklooxygenázy 2 (COX-inhibitorů), acetylsalicylová
NSAID mohou oslabit
antihypertenzní účinek
antagonistů angiotenzinu II a
hydrochlorothiazidu, jestliže jsou
podávány současně. Navíc
kyselina (>3 g/den),
neselektivní NSAID
současné podání přípravku
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlor
othiazide Polfa a NSAID může
vést ke zhoršení renálních funkcí
a ke zvýšení hladiny draslíku v
séru. Z tohoto důvodu se na
začátku léčby doporučuje
monitorování renálních funkcí,
stejně jako adekvátní hydratace
pacienta.
Valsartan Inhibitory membránového
přenašeče (rifampicin,
cyklosporin) nebo efluxního
transportéru (ritonavir)
Výsledky z in vitro studie na
lidské jaterní tkáni naznačují, že
valsartan je substrátem jaterního
přenašeče OATP1B1 a jaterního
efluxního transportéru MRP2.
Současné podávání inhibitorů
přenašeče (rifampicin,
cyklosporin) nebo efluxního
transportéru (ritonavir) může
zvýšit systémovou expozici k
valsartanu.
HCT Alkohol, barbituráty nebo
narkotika
Současné podání thiazidových
diuretik s látkami, které mají vliv
na snížení krevního tlaku (např.
snížením činnosti sympatické
centrální nervové soustavy nebo
přímou vasodilatací) může
potencovat ortostatickou
hypotenzi.
Amantadin Thiazidy, včetně
hydrochlorothiazidu, mohou
zvýšit riziko nežádoucích účinků
amantadinu.
Anticholinergní látky a jiné
léčivé přípravky ovlivňující
motilitu žaludku
Biologická dostupnost
thiazidových diuretik může být
zvýšena anticholinergními
látkami (např. atropin, biperiden),
zřejmě v důsledku snížené
gastrointestinální motility a
rychlosti vyprazdňování žaludku.
Naopak se přepokládá, že
prokinetika, jako je cisaprid,
mohou snížit biologickou
dostupnost thiazidových diuretik.
Antidiabetika (např. inzulin a
perorální antidiabetika)
Thiazidy mohou změnit
glukózovou toleranci. Úprava
dávky antidiabetika může být
nezbytná.
Metformin

Metformin by měl být používán
pouze s opatrností kvůli riziku
laktátové acidózy vyvolané
možným funkčním renálním
selháním spojeným s
hydrochlorothiazidem.
Betablokátory a diazoxid Současné použití thiazidových
diuretik, včetně
hydrochlorothiazidu, s
betablokátory může zvýšit riziko
hyperglykemie. Thiazidová
diuretika, včetně
hydrochlorothiazidu, mohou
zvyšovat hyperglykemizující
účinek diazoxidu.
Cyklosporin Současná léčba cyklosporinem
může zvýšit riziko hyperurikemie
a komplikací typu dny.
Cytotoxické látky Thiazidy, včetně
hydrochlorothiazidu, mohou
snižovat renální exkreci
cytotoxických látek (např.
cyklofosfamid, methotrexát) a
potencovat tak jejich
myelosupresivní účinek.
Digitalisové glykosidy Thiazidy indukovaná
hypokalemie či hypomagnezemie
se mohou objevit jako nežádoucí
účinky zvyšující výskyt srdečních
arytmií způsobených digitalisem.
Jodové kontrastní látky V případě diuretiky indukované
dehydratace existuje zvýšené
riziko akutního renálního selhání,
především u vysokých dávek
jodových přípravků. Pacienti mají
být před podáním rehydratováni.
Iontoměniče Absorpce thiazidových diuretik,
zahrnujících hydrochlorothiazid,
je snížena kolestyraminem nebo
kolestipolem. To by mohlo vést k
subterapeutickým účinkům
thiazidových diuretik. Nicméně
střídání dávek
hydrochlorothiazidu a pryskyřice
tak, že hydrochlorothiazid je
podán minimálně 4 hodiny před a
4-6 hodin po podání pryskyřic, by
mělo teoreticky minimalizovat
interakci.
Léčivé přípravky ovlivňující
sérovou hladinu draslíku
Hypokalemizující účinky
hydrochlorothiazidu mohou být
zesíleny současným podáním
kalium-deplečními diuretik,
kortikosteroidů, laxativ,
adrenokortikotropního hormonu
(ACTH), amfotericinu,
karbenoxolonu, penicilinu G a
derivátů kyseliny salicylové nebo
antiarytmik. Pokud jsou tyto
léčivé přípravky předepisovány
spolu s kombinací amlodipin
/valsartan /hydrochlorothiazid,
doporučuje se monitorování
sérových hladin draslíku.
Léčivé přípravky ovlivňující
sérovou hladinu sodíku
Hyponatremické účinky diuretik
mohou být zesíleny současným
podáním léčivých přípravků, jako
jsou antidepresiva,
antipsychotika, antiepileptika, atd.
Opatrnost se doporučuje při
dlouhodobém podávání těchto
léčivých přípravků.
Léčivé přípravky, které mohou
vyvolat torsades de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie
má být hydrochlorothiazid
podáván s opatrností se
současným podáváním léčivých
přípravků, které mohou vyvolat
torsades de pointes, zejména
antiarytmik třídy Ia a III a
některých antipsychotik.
Léčivé přípravky používané k
léčbě dny (probenecid,
sulfinpyrazon a alopurinol)
Může být zapotřebí úprava dávky
urikosurik, protože
hydrochlorothiazid může
zvyšovat sérové hladiny kyseliny
močové. Zvýšení dávky
probenecidu a sulfinpyrazonu
může být též zapotřebí.
Současné podávání thiazidových
diuretik, včetně
hydrochlorothiazidu, může zvýšit
incidenci hypersenzitivity k
alopurinolu.
Metyldopa Existují izolovaná hlášení výskytu
hemolytické anemie vyskytující
se při současném podávání
hydrochlorothiazidu a metyldopy.
Nedepolarizující periferní
myorelaxancia (např.
tubokurarin)
Thiazidy, včetně
hydrochlorothiazidu, potencují
účinek derivátů kurare.
Další antihypertenziva Thiazidy zvyšují antihypertenzní
účinky dalších antihypertenziv
(např. guanetidinu, methyldopy,
betablokátorů, vazodilatancií,
blokátorů kalciových kanálů,
ACE inhibitorů, blokátorů
receptorů pro angiotenzin (ARB)
a přímých reninových inhibitorů
(DRI).
Vasopresorické aminy (např.
noradrenalin, adrenalin)
Hydrochlorothiazid může snížit
účinky vazopresorických aminů
jako je norandrenalin. Klinický
význam tohoto účinku je nejasný
a není dostatečný k vyloučení
jejich užití.
Vitamín D a soli vápníku Podávání thiazidových diuretik,
včetně hydrochlorothiazidu, spolu
s vitamínem D nebo solemi
vápníku může potencovat vzestup
sérových hladin vápníku.
Souběžné podávání thiazidových
diuretik může vést k
hyperkalcemii u pacientů se
sklonem k hyperkalcemii (např. u
hyperparatyreózy, malignity nebo
vitamínem D zprostředkovaných
stavů) zvýšením tubulární
reabsorpce vápníku.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ARB, inhibitorů ACE nebo
aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při
podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v
těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud
onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Valsartan

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly průkazné, ale malé zvýšení rizika nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je
nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede
u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k
novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství,
doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány,
pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství,
především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.

Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení
hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární
perfuzi a vést k fetálním či neonatálním účinkům, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a
trombocytopenie.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
Zkušenosti s podáním kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothizaid těhotným ženám nejsou k
dispozici. Na základě dostupných dat vztahujících se k jednotlivým složkám se nedoporučuje užití
přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa během prvního trimestru těhotenství a
přípravek je kontraindikovaný během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3-7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení. Hydrochlorothiazid je
vylučován do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy podávané ve vysokých dávkách
způsobující intenzivní diurézu mohou inhibovat tvorbu mateřského mléka. Používání přípravku
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa během kojení se nedoporučuje.

Fertilita
Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly provedeny u kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid.

Valsartan
Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až
200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).

Amlodipin
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti užívající přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa mají při řízení nebo
obsluze strojů myslet na to, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.

Amlodipin má mírný až středně výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti
léčení přípravkem Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa trpí závratí, bolestí hlavy, únavou
nebo nauzeou, může být schopnost reakce snížena.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa uvedený níže je
založen na klinických studiích prováděných s kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid a na
známém bezpečnostním profilu jednotlivých složek, amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu.

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid byla hodnocena v jeho maximální
dávce 10 mg/320 mg/25 mg v jedné kontrolované krátkodobé (8 týdnů) studii zahrnující
271 pacientů, z nichž 582 užívalo valsartan v kombinaci s amlodipinem a hydrochlorothiazidem.
Nežádoucí účinky byly obecně mírné a přechodné a jen zřídka vyžadovaly přerušení léčby. V této
studii s aktivní kontrolou byly nejčastějšími důvody přerušení léčby kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazd točení hlavy a hypotenze (0,7 %).

V této 8týdenní kontrolované klinické studii nebyly pozorovány při léčbě trojkombinací žádné nové
nebo neočekávané nežádoucí účinky ve srovnání se známými účinky monoterapie či duální terapie
jednotlivými složkami.

V této 8týdenní kontrolované klinické studii byly laboratorní změny pozorované při léčbě kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid mírné a v souladu s farmakologickým účinkem jednotlivých
složek. Přítomnost valsartanu v trojité kombinaci snižovala hypokalemický účinek
hydrochlorothiazidu.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky, uvedené dle tříd orgánových systémů a četnosti MedDRA, se týkají
kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid a amlodipinu, valsartanu a HCT samostatně.
Velmi časté: ≥1/10; časté: ≥1/100 až <1/10), méně časté: ≥1/1 000 až <1/100; vzácné: ≥1/10 000 až
<1/1 000; velmi vzácné: <1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánového
systému dle
MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin/v
alsartan/hyd
rochlorothia
zid
Amlodipin Valsartan HCT
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (včetně
cyst a polypů)
Nemelanomové
kožní nádory
(bazaliomy a
spinaliomy)
Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému:
Agranulocytóza,
selhání kostní dřeně
Velmi vzácné
Pokles hodnot
hemoglobinu a
hematokritu
Není
známo

Hemolytická
anemie
Velmi vzácné
Leukopenie Velmi vzácné Velmi vzácné
Neutropenie Není
známo

Trombocytopenie,
občas s purpurou
Velmi vzácné Není
známo
Vzácné
Aplastická anemie Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Velmi vzácné Není
známo
Velmi vzácné
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Méně časté
Hyperkalcemie Méně časté Vzácné
Hyperglykemie Velmi vzácné Vzácné
Hyperlipidemie Méně časté
Hyperurikemie Méně časté Časté
Hypochloremická
alkalóza
Velmi vzácné
Hypokalemie Časté Velmi časté
Hypomagnezemie Časté
Hyponatremie Méně časté Časté
Zhoršení
metabolického
stavu diabetiků
Vzácné
Psychiatrické
poruchy
Deprese Méně časté Vzácné
Insomnie/poruchy
spánku
Méně časté Méně časté Vzácné
Změny nálady Méně časté
Zmatenost Vzácné
Poruchy nervového
systému
Abnormální
koordinace
Méně časté
Závrať Časté Časté Vzácné
Posturální závrať,
závrať při námaze
Méně časté
Dysgeusie Méně časté Méně časté
Extrapyramidový
syndrom
Není známo
Bolest hlavy Časté Časté Vzácné
Hypertonie Velmi vzácné
Letargie Méně časté
Parestezie Méně časté Méně časté Vzácné
Periferní
neuropatie,
neuropatie
Méně časté Velmi vzácné
Somnolence Méně časté Časté
Synkopa Méně časté Méně časté
Třes Méně časté
Hypestezie Méně časté
Porucha oka Akutní glaukom s
uzavřeným úhlem
Není známo
Porucha zraku Méně časté
Postižení zraku Méně časté Méně časté Vzácné
Choroidální efuze Není známo
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus Méně časté
Závrať Méně časté Méně časté
Srdeční poruchy Palpitace Časté
Tachykardie Méně časté
Arytmie (včetně
bradykardie,
komorové
tachykardie a
fibrilace síní)
Velmi vzácné Vzácné
Infarkt myokardu Velmi vzácné
Cévní poruchy Zrudnutí Časté
Hypotenze Časté Méně časté
Ortostatická
hypotenze
Méně časté Časté
Flebitida,
tromboflebitida
Méně časté
Vaskulitida Velmi vzácné Není
známo

Kašel Méně časté Velmi vzácné Méně časté
Dyspnoe Méně časté Méně časté
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Respirační
nedostatečnost,
plicní edém,
pneumonitida
Velmi vzácné
Rinitida Méně časté
Podráždění hrdla Méně časté
Syndrom akutní
respirační tísně
(ARDS) (viz bod
4.4)
Velmi vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Abdominální
diskomfort či bolest
v horní části břicha
Méně časté Časté Méně časté Vzácné
Zápach dechu Méně časté
Změna
vyprazdňování
Méně časté
Zácpa Vzácné
Snížená chuť k
jídlu
Časté
Průjem Méně časté Méně časté Vzácné
Sucho v ústech Méně časté Méně časté
Dyspepsie Časté Méně časté
Gastritida Velmi vzácné
Hyperplazie dásně Velmi vzácné
Nauzea Méně časté Časté Časté
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi vzácné
Zvracení Méně časté Méně časté Časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální jaterní
funkční testy,
včetně nárůstu
hladiny bilirubinu v
krvi
Velmi vzácné
**
Není
známo

Hepatitida Velmi vzácné
Intrahepatální
cholestáza,
žloutenka
Velmi vzácné Vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie Méně časté
Angioedém Velmi vzácné Není
známo

Bulózní dermatitida Není
známo

Kožní reakce
podobné lupus
erythematodes,
reaktivace kožního
lupus
erythematodes
Velmi vzácné
Erythema
multiforme
Velmi vzácné Není známo
Exantém Méně časté
Hyperhidróza Méně časté Méně časté
Fotosenzitivní
reakce*
Velmi vzácné Vzácné
Pruritus Méně časté Méně časté Není
známo

Purpura Méně časté Vzácné
Vyrážka Méně časté Není
známo
Časté
Zbarvení kůže Méně časté
Kopřivka a další
formy vyrážky
Velmi vzácné Časté
Nekrotizující
vaskulitida a
toxická epidermální
nekrolýza
Velmi vzácné
Exfoliativní
dermatitida
Velmi vzácné
Stevens-Johnsonův
syndrom
Velmi vzácné
Quinckeho edém Velmi vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie Méně časté
Bolest zad Méně časté Méně časté
Otok kloubů Méně časté
Svalové křeče Méně časté Méně časté Není známo
Svalová slabost Méně časté
Myalgie Méně časté Méně časté Není
známo

Bolest končetin Méně časté
Otok kotníku Časté
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Méně časté Není
známo

Poruchy močení Méně časté
Nykturie Méně časté
Polakisurie Časté Méně časté
Dysfunkce ledvin Není známo
Akutní renální
selhání
Méně časté Není známo
Renální selhání a
porucha funkce
ledvin
Není
známo
Vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence Méně časté Méně časté Časté
Gynekomastie Méně časté
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Abázie, poruchy
chůze
Méně časté
Astenie Méně časté Méně časté Není známo
Nepříjemné pocity,
malátnost
Méně časté Méně časté
Únava Časté Časté Méně časté
Nekardiální bolesti
na hrudi
Méně časté Méně časté
Edém Časté Časté
Bolest Méně časté
Pyrexie Není známo
Vyšetření Zvýšení hladiny
lipidů
Velmi časté
Zvýšení hladiny
močoviny v krvi
Méně časté
Zvýšení hladiny
kyseliny močové
Méně časté
Glykosurie Vzácné
Snížení hladiny
draslíku v krvi
Méně časté
Zvýšená hladina
draslíku v krvi
Není
známo

Nárůst tělesné
hmotnosti
Méně časté Méně časté
Pokles tělesné
hmotnosti
Méně časté

* Viz bod 4.4 Fotosenzitivita
** Nejčastěji odpovídající cholestáze

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem a NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
také body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid.
Hlavním projevem předávkování valsartanem je možná výrazná hypotenze se závratěmi.
Předávkování amlodipinem může mít za následek excesivní periferní vasodilataci a pravděpodobně
reflexní tachykardii. U amlodipinu byla hlášena výrazná dlouhodobá systémová hypotenze, včetně
šoku, s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem,
nástup se může projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační
podporu. Včasná resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a
srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba
Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
Klinicky významná hypotenze po předávkování kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, zahrnující časté monitorování srdeční a respirační funkce,
zvednutí končetin, sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí pro obnovení vaskulárního
tonu a krevního tlaku může být podání vasokonstrikčních přípravků, pokud nejsou tyto přípravky
kontraindikovány. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být přínosné pro zvrácení účinků
blokátorů kalciových kanálů.

Amlodipin
Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit indukci zvracení nebo výplach žaludku. Podání
aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodiny po požití
amlodipinu signifikantně snížilo absorpci amlodipinu.
Je nepravděpodobné, že by byl amlodipin odstraněn hemodialýzou.

Valsartan
Je nepravděpodobné, že by byl valsartan odstraněn hemodialýzou.

Hydrochlorothiazid
Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie) a
hypovolemií v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější známky a příznaky předávkování jsou nauzea a
somnolence. Hypokalemie může vést ke křečím svalů a/nebo zvýraznit arytmie spojené se současným
podáváním digitalisových glykosidů a některých antiarytmik.
Míra odstranění hydrochlorothiazidu hemodialýzou nebyla stanovena.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin-aldosteron, antagonisté
angiotenzinu II a jiné kombinace, ATC kód: C09DX01

Mechanismus účinku
Přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa kombinuje tři antihypertenzní složky s
komplementárním mechanismem účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí:
amlodipin, který patří do skupiny antagonistů kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů
angiotenzinu II, a hydrochlorothiazid patřící do třídy thiazidových diuretik. Kombinace těchto látek
má aditivní antihypertenzní účinek.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
Klinická účinnost a bezpečnost
Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid byla studována ve dvojitě zaslepené studii s
aktivní kontrolou sledující pacienty s hypertenzí. Celkem 2 271 pacientů se středně těžkou až těžkou
hypertenzí (průměrná výchozí hodnota systolického/diastolického krevního tlaku byla mmHg) bylo léčeno kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/320 mg/25 mg,
valsartan/hydrochorothiazid v dávce 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan v dávce 10 mg/320 mg nebo
hydrochlorothiazid/amlodipin v dávce 25 mg/10 mg. Při zahájení studie byla pacientům podávána
nižší dávka jejich kombinace a do 2. týdne byla titrována do plné léčebné dávky.

V 8. týdnu bylo průměrné snížení systolického/diastolického krevního tlaku 39,7/24,7 mmHg při léčbě
kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid, 32,0/19,7 mmHg při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid, 33,5/21,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/valsartan a
31,5/19,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/hydrochlorothiazid. Léčba trojkombinací byla
statisticky nadřazena každé z dvojkombinací ve snižování jak systolického, tak diastolického krevního
tlaku. Snížení systolického/diastolického tlaku při léčbě kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid bylo o 7,6/5,0 mmHg vyšší než u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid, o 6,2/3,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/valsartan a o
8,2/5,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/hydrochlorothiazid. Plného antihypertenzního účinku
bylo dosaženo po dvou týdnech užívání maximální dávky kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid. Statisticky významně větší podíl pacientů dosáhl kompenzace
krevního tlaku (<140/90 mmHg) při léčbě přípravkem Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide
Polfa (71 %) ve srovnání s duálními kombinačními terapiemi (45–54 %) (p<0,0001).

V podskupině 283 pacientů zaměřené na ambulantní monitorování krevního tlaku bylo pozorováno
klinicky a statisticky lepší snížení 24hodinových systolických a diastolických krevních tlaků při léčbě
trojkombinací ve srovnání s kombinacemi valsartan/hydrochlorothiazid, valsartan/amlodipin a
hydrochlorothiazid/amlodipin.

Amlodipin
Mechanismus účinku
Amlodipinová složka přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa inhibuje přestup
iontů vápníku přes membrány do srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem
antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí
snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního tlaku.

Farmakodynamické účinky
Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na
nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé
na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke
snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání
doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působily terapeutické dávky amlodipinu snížení
renální vaskulární rezistence a zvýšení glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami
bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce
v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální
ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu
na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích
nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí
terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s
betablokátory pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na
elektrokardiografické parametry.

Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou a
angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

Klinická účinnost a bezpečnost
Podávání u pacientů s hypertenzí
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive
and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání
dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5–10 mg/den
(blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie
namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5–25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor
koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda
(>6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění
aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetem 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu
<35 mg/dl nebo <0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na
elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo
nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi
terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR)
0,98 95 % CI (0,90–1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního
selhání (součást složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené
amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38; 95 %
CI [1,25–1,52] p<0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjištěn významný rozdíl
mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 %
CI [0,89–1,02] p=0,20.

Valsartan
Mechanismus účinku
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II. Působí
selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotenzinu II.

Klinická účinnost a bezpečnost
Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové
frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek
během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení
krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů.

Hydrochlorothiazid
Mechanismus účinku
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že v
renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro
thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku
thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportéru pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž
ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a
nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické
reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (interval spolehlivosti 95% (CI): 1,1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi
karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám
v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní
dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0–4,9) při
vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz také bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa u všech podskupin pediatrické populace
v případě esenciální hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Další: duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.

Těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované těžké nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita
Amlodipin, valsartan a hydrochlorothiazid mají lineární farmakokinetiku.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
Po perorálním podání přípravku Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa běžným zdravým
dospělým je maximálních plazmatických hladin amlodipinu dosaženo během 6-8 hodin, valsartanu
během 3 hodin a hydrochlorothiazidu během 2 hodin. Míra a rozsah vstřebávání amlodipinu,
valsartanu a hydrochlorothiazidu z kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid jsou stejné jako
při samostatném podávání.

Amlodipin
Absorpce
Po perorální aplikaci terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové
koncentrace amlodipinu v plazmě za 6 až 12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla
mezi 64 % a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že u pacientů je
přibližně 97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Amlodipin je z velké míry (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.

Eliminace
Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až
50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7–8 dnů.
Močí je vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.

Valsartan
Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosaženo za
2–4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici valsartanu
(stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a maximální koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %,
ačkoliv přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené
skupiny a u skupiny nalačno podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným
snížením terapeutického účinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Distribuční objem valsartanu je v rovnovážném stavu po intravenózním podání přibližně 17 litrů, což
naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na proteiny séra
(94–97 %), převážně na albumin.

Biotransformace
Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky bylo detekováno ve
formě metabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen jeho
hydroxy metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace
Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t½α <1 hod. a t½ß cca 9 hod.). Valsartan je vylučován
především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně v nezměněné
formě. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod a jeho renální
clearance je 0,62 l/hod (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid
Absorpce
Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (Tmax okolo 2 hod.). Zvýšení průměrné
AUC je lineární a v terapeutickém rozmezí závislé na dávce.

Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud existuje, má minimální klinický význam. Absolutní
biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je 70 % po perorálním podání.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem je 4–8 l/kg. Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny
(40–70 %), především sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v
koncentraci přibližně 3násobně vyšší, než je koncentrace v plazmě.

Biotransformace
Hydrochlorothiazid je eliminován převážně v nezměněné podobě.

Eliminace
Hydrochlorothiazid je eliminován z plazmy s poločasem průměrně 6–15 hodin v konečné eliminační
fázi. Při opakovaném podávání nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu a pokud je
podáván jednou denně, je akumulace minimální. Více než 95 % absorbované dávky je vyloučeno jako
nezměněná látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního
tubulu.

Zvláštní skupiny pacientů
Pediatričtí pacienti (věk do 18 let)
Této skupiny pacientů nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší pacienti (65 let nebo více)
Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších jedinců.
U starších pacientů je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod
křivkou (AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších
pacientů o 70 % vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Systémová expozice valsartanu je mírně zvýšena u starších pacientů ve srovnání s mladými, ale
nebylo prokázáno, že by to mělo klinický význam.

Omezená data naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u
hypertenzních starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.

Protože všechny tři složky jsou tolerovány stejně u mladších i starších pacientů, doporučují se
normální dávkovací režimy (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Jak je možné
očekávat pro látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla
pozorována souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin mohou tedy užívat obvyklé úvodní dávky
(viz body 4.2 a 4.4).

Při poruše funkce ledvin je zvýšená průměrná maximální plazmatická hladina a hodnoty AUC
hydrochlorothiazidu a exkrece močí je snížena. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení hodnoty AUC hydrochlorothiazidu. U pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení hodnoty AUC
hydrochlorothiazidu. Přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa je kontraindikován u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, anurií nebo u pacientů podstupující dialýzu (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. U
pacientů s poruchou funkce jater je snížena clearance amlodipinu, což má za následek zvýšení AUC
přibližně o 40-60 %. U pacientů s lehkou až středně těžkou chronickou poruchou funkce jater byla v
průměru expozice k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých
dobrovolníků (upraveno na věk, pohlaví a tělesnou hmotnost). S ohledem na obsah valsartanu je
přípravek Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa kontraindikován u pacientů s poruchou
funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
V řadě studií hodnotících preklinickou bezpečnost amlodipinu, valsartanu, hydrochlorothiazidu,
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, amlodipin/valsartan a
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na několika zvířecích druzích nebyly prokázány žádné
známky systémové nebo cílené orgánové toxicity, které by negativně ovlivnily vývoj přípravku
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa pro použití u lidí.

Preklinické studie bezpečnosti trvající až 13 týdnů byly provedeny s kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na potkanech. Kombinace vedla k očekávanému snížení
objemu červené krevní řady (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit a retikulocyty), zvýšení sérové urey,
zvýšení sérového kreatininu, zvýšení sérového draslíku, juxtaglomerulární (JG) hyperplazii v
ledvinách a fokálním erozím v glandulárním žaludku potkanů. Všechny tyto změny byly reverzibilní
po 4týdenní zotavovací fázi a byly považovány za zvýrazněné farmakologické účinky.

Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid nebyla zkoumána s ohledem na genotoxicitu a
kancerogenitu, protože neexistují důkazy pro jakoukoli interakci mezi těmito látkami, které jsou na
trhu již dlouhou dobu. Nicméně amlodipin, valsartan i hydrochlorothiazid byly zkoumány samostatně
s ohledem na genotoxicitu a kancerogenitu s negativními výsledky.

Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Porucha fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8násobně* vyšší než je maximální
doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni
amlodipinbesylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle
mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a
rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,
aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o
kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je
maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované
dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální
úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční toxicity a
vývoje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a
byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi a
hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den)
jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu
mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v
ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny dusíku močoviny v krvi a
kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny
jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,
především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie
juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon typ A
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Potah
Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Potah
Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety
Potah
Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/PCTFE blistry.

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Velikosti balení: 14, 28, 30, 56, 90, 98 potahovaných tablet.

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Velikosti balení: 14, 28, 30, 56, 90, 98 potahovaných tablet.

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety
Velikosti balení: 14, 28, 30, 56, 90, 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A.
ul. Karolkowa 22/24; 01-207 Warszawa, Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety:
58/444/17-C
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety:
58/445/17-C
Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Polfa 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety:
58/447/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 7.