Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva 70 mg/0,14 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje acidum alendronicum 70 mg jako natrii alendronas monohydricus a
colecalciferolum (vitamin D3) 5600 IU (140 mikrogramů).

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 11, 2 mg sacharózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Tablety ve tvaru tobolky, bílé až téměř bílé barvy, přibližně 12,7 mm x 6,4 mm, s vyraženým “A70”
na jedné straně a “5600” na druhé straně tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva je indikován k léčbě postmenopauzální
osteoporózy u žen s rizikem nedostatku vitaminu D, které nedostávají suplementaci vitaminem D.
ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva snižuje riziko fraktur obratlů a proximálního konce
femuru.


4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva jednou
týdně.

Pacientky je nutno poučit, že v případě, že vynechají dávku přípravku ALENDRONIC ACID/
VITAMIN D3 Teva, mají užít jednu tabletu ráno poté, co si vzpomenou. Nemají užívat dvě tablety ve
stejný den, ale mají opět užívat jednu tabletu jednou týdně v původně zvolený den.
Kvůli povaze chorobného procesu v rámci osteoporózy je ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva
určen k dlouhodobému užívání. Optimální trvání léčby osteoporózy bisfosfonáty nebylo stanoveno.
Potřeba pokračování léčby má být pravidelně revidována na základě přínosů a potenciálních rizik
přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva u každé pacientky individuálně, zejména po nebo více letech podávání.

Je-li příjem vápníku z potravy neadekvátní, pak pacientky mají dostávat doplňkově kalcium (viz bod
4.4). Ekvivalence 5600 IU vitaminu D3 jednou týdně v přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN
D3 Teva k dennímu dávkování vitaminu D 800 IU nebyla hodnocena.

Starší populace:
V klinických studiích nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti ani profilu bezpečnosti alendronátu v
závislosti na věku. Proto není nutno dávkování u starších osob nijak upravovat.

Porucha funkce ledvin:
Přípravek ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva se u pacientek s poruchou funkce ledvin, kde
hodnota glomerulární filtrace je nižší než 35 ml/min, kvůli nedostatku zkušeností nedoporučuje. U
pacientek s hodnotou glomerulární filtrace (GF) vyšší než 35 ml/min není nutno dávkování nijak
upravovat.

Pediatrická populace:
Bezpečnost a účinnost přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva u dětí mladších 18 let
nebyla stanovena. Děti mladší 18 let nesmějí přípravek ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva
užívat, protože k dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.

K zajištění dostatečného vstřebávání alendronátu:

Přípravek ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva je nutno užívat pouze s vodou (nikoli minerální
vodou) nejméně 30 minut před prvním jídlem, nápojem nebo léčivým přípravkem daného dne (včetně
antacid, doplňků vápníku a vitaminů). Jiné nápoje (včetně minerální vody), potraviny a některé léčivé
přípravky mohou absorpci alendronátu snížit (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Následující pokyny mají být přesně dodržovány, aby se minimalizovalo riziko podráždění jícnu a s tím
spojených nežádoucích reakcí (viz bod 4.4.):

• Přípravek ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva se musí užívat až poté, co pacientka
vstane, a je nutno jej zapít plnou sklenicí vody (ne méně než 200 ml nebo 7 fl. oz.).
• Pacientky musí polykat tablety přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva pouze
celé. Pacientky nesmějí tabletu drtit ani žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech vzhledem k
možnosti orofaryngeální ulcerace.
• Pacientky si nesmí po požití tablety lehnout až do doby po prvním jídle.
• Pacientky si nesmí po užití přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva lehnout po
dobu alespoň 30 minut.
• Přípravek ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva se nesmí užívat před spaním nebo
předtím, než pacientka ráno vstane.


4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou v bodě 6.1.
• Abnormality jícnu a další faktory, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako je striktura nebo
achalazie.
• Neschopnost stát nebo sedět vzpřímeně alespoň 30 minut.
• Hypokalcemie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Alendronát
Nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu
Alendronát může způsobit lokální podráždění sliznice horní části gastrointestinálního traktu.
Vzhledem k možnosti zhoršení základního onemocnění je opatrnost nutná v případech, kdy se
alendronát podává pacientkám s aktivními poruchami funkce horní části gastrointestinálního traktu,
jako je dysfagie, onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida, vředy, případně závažné onemocnění
gastrointestinálního traktu v nedávné minulosti (během předešlého roku), jako je peptický vřed nebo
aktivní krvácení do gastrointestinálního traktu nebo operace v horní části gastrointestinálního traktu,
kromě pyloroplastiky (viz bod 4.3). U pacientek, u kterých byl diagnostikován Barretův jícen, musí
ošetřující lékař individuálně zvážit přínosy léčby a možná rizika při podávání alendronátu.
U pacientek užívajících alendronát byly popsány reakce jícnu (někdy závažné a vyžadující
hospitalizaci) jako například ezofagitida, jícnové vředy a eroze jícnu, po nichž ojediněle následovala
striktura jícnu. Lékaři proto musí pozorně sledovat jakékoli případné známky nebo symptomy
signalizující možnou reakci jícnu a pacientky je nutno poučit o tom, aby - pokud by se u nich objevily
příznaky podrážení jícnu, jako je dysfagie, bolest při polykání nebo retrosternální bolest nebo pálení
žáhy, které by se objevilo nově nebo se zhoršilo - alendronát vysadily a vyhledaly lékařskou pomoc
(viz bod 4.8).
Ukázalo se, že riziko závažných nežádoucích reakcí stoupá u pacientek, které neužívají alendronát
správně a/nebo které pokračují v užívání alendronátu i po objevení se symptomů, které mohou
znamenat podráždění jícnu. Proto je velice důležité, aby byly pacientkám poskytnuty všechny pokyny
pro užívání a aby jim pacientky porozuměly (viz bod 4.2). Pacientky mají být informovány, že
zanedbání dodržení těchto pokynů může zvýšit riziko ezofageálních problémů.
Během rozsáhlých klinických studií nebylo pozorováno zvýšené riziko, ale po uvedení na trh byly
vzácně hlášeny žaludeční a duodenální vředy, některé z nich byly závažné a s komplikacemi (viz bod
4.8).
Osteonekróza čelisti
Osteonekróza čelisti, obecně v souvislosti s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně
osteomyelitidy) byla hlášena u pacientek s maligním onemocněním, které měly léčebné režimy
zahrnující bisfosfonáty podávané zejména intravenózně. Mnoho z těchto pacientek také dostávalo
chemoterapii nebo kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientek s osteoporózou,
které dostávaly perorální bisfosfonáty.
Při posuzování individuálního rizika vzniku osteonekrózy čelisti se mají vzít v úvahu následující
rizikové faktory:
• účinek bisfosfonátu (nejvyšší má kyselina zoledronová), cesta podání (viz výše) a kumulativní
dávka
• maligní onemocnění, chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy, kouření
• onemocnění zubů v anamnéze, špatná ústní hygiena, onemocnění periodontu, invazivní zubní
zákroky a nepadnoucí zubní protézy
Před léčbou perorálními bisfosfonáty u pacientek se špatným stavem zubů je vhodné doporučit zubní
prohlídku a provedení příslušných preventivních zákroků.
Pokud je to možné, měly by se tyto pacientky při léčbě vyhnout invazivním stomatologickým
výkonům. U pacientek, u kterých se při léčbě bisfosfonáty objevila osteonekróza čelisti, může
stomatologická operace zhoršit stav. Pro pacientky, které potřebují stomatologické výkony, nejsou
žádné dostupné údaje, které by naznačovaly, zda přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko
osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení ošetřujícího lékaře by se mělo řídit plánem postupu pro
každou pacientku na základě individuálního hodnocení poměru přínos / riziko.
Během léčby bisfosfonáty musí být všechny pacientky vyzvány k dodržování ústní hygieny, musí
pravidelně chodit na prohlídky zubů a hlásit všechny orální symptomy, jako jsou uvolněné zuby,
bolesti zubů nebo otok.
Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří
používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo
trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených
bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.
Bolesti svalové a kosterní soustavy
Pacientky užívající bisfosfonáty uváděly bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů. Podle zkušeností po
uvedení přípravku na trh byly tyto příznaky pouze vzácně závažné a/nebo invalidizující (viz bod 4.8).
Doba od nástupu příznaků se pohybovala od jednoho dne do několika měsíců po zahájení léčby. Po
vysazení léčby došlo u většiny pacientek ke zmírnění příznaků. U menší skupiny pacientek došlo při
opětovné expozici popisovanému přípravku nebo jinému bisfosfonátu k recidivě příznaků.
Atypické zlomeniny femuru
Při léčbě bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzální fraktury stehenní kosti,
především u pacientek léčených dlouhodobě na osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé fraktury
se mohou objevit kdekoli po celé délce stehenní kosti, od oblasti těsně pod malým trochanterem až do
části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto fraktury se objevují po minimálním nebo žádném
traumatu, přičemž u některých pacientek se objevují bolesti ve stehně nebo tříslech, často doprovázené
obrazem stresových fraktur (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako
„insufficiency fractures“) týdny až měsíce před projevy úplné fraktury stehenní kosti. Fraktury jsou
často oboustranné; proto je nutno u pacientek léčených bisfosfonáty, které utrpěly frakturu těla
stehenní kosti, vyšetřit kontralaterální femur. Rovněž bylo hlášeno špatné hojení těchto fraktur. V
průběhu vyšetřování pacientek s podezřením na atypickou frakturu stehenní kosti je nutno na základě
individuálního vyhodnocení poměru rizik a přínosů zvážit ukončení léčby bisfosfonáty.
Během léčby bisfosfonáty je nutno pacientky poučit, aby hlásily veškeré bolesti ve stehně, kyčlích
nebo tříslech, přičemž každá pacientka udávající takové symptomy musí být vyšetřena na neúplnou
frakturu stehenní kosti.
Insuficience ledvin
Nedoporučuje se podávat ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva pacientkám s poruchou renální
funkce v případech, kdy je hodnota glomerulární filtrace nižší než 35 ml/min (viz bod 4.2).
Metabolismus kostí a minerálů
Je třeba vzít v úvahu jiné příčiny osteoporózy než deficit estrogenu a stárnutí.
Hypokalcémie musí být upravena před začátkem terapie přípravkem ALENDRONIC ACID/
VITAMIN D3 Teva (viz bod 4.3). Jiné poruchy minerálního metabolismu (jako je nedostatek vitaminu
D a hypoparatyreoidismus) by měly být také účinně léčeny před zahájením terapie přípravkem
ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva. Obsah vitaminu D v přípravku ALENDRONIC ACID/
VITAMIN D3 Teva není vhodný k úpravě nedostatku vitaminu D. U pacientek s uvedenými typy
postižení je nutno během léčby přípravkem ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva sledovat
sérové koncentrace vápníku a příznaky hypokalcémie.
Vzhledem k pozitivním účinkům alendronátu na zvyšování kostní mineralizace může dojít k poklesu
sérových koncentrací kalcia a fosfátu, zvláště u pacientek, které užívají glukokortikoidy, u nichž může
být vstřebávání vápníku zhoršeno. Tento pokles je obvykle malý a asymptomatický. Byly však
zaznamenány ojedinělé zprávy o symptomatické hypokalcémii, která byla v některých případech
závažná a často se vyskytla u pacientek s predisponujícími onemocněními (např.
hypoparatyreoidismem, nedostatkem vitaminu D a malabsorpcí vápníku), (viz bod 4.8).
Cholekalciferol
Pokud se vitamin D3 podává pacientkám s onemocněním souvisejícím s neregulovanou nadměrnou
tvorbou kalcitriolu (např. s leukemií, lymfomem, sarkoidózou), může zvyšovat stupeň hyperkalcémie
a/nebo hyperkalciurie. U těchto pacientek je třeba sledovat koncentrace vápníku v moči a v séru.
U pacientek s malabsorpcí může docházet k nedostatečnému vstřebávání vitaminu D3.
Pomocné látky

Sacharóza
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy
nebo se sacharózo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alendronát
Je pravděpodobné, že absorpce alendronátu je zhoršena podáním společně s jídlem a nápoji (včetně
minerální vody), kalciovými přípravky, antacidy a některými perorálně užívanými léčivými přípravky.
Proto musí pacientky po užití alendronátu počkat alespoň 30 minut před tím, než perorálně užijí
nějaký další přípravek (viz body 4.2 a 5.2).
Jelikož užívání nesteroidních antirevmatik (NSAID) je spojeno s drážděním gastrointestinálního
traktu, je při jejich současném podávání s alendronátem nutná opatrnost.
Cholekalciferol
Olestra, minerální oleje, orlistat a sekvestranty žlučových kyselin (např. cholestyramin, kolestipol)
mohou negativně ovlivnit vstřebávání vitaminu D. Antikonvulziva, cimetidin a thiazidy mohou zvýšit
katabolismus vitaminu D. Individuálně lze zvážit další doplňky vitaminu D.
V případech léčby thiazidovými diuretiky, která snižují eliminaci kalcia ledvinami, se doporučuje
monitorovat sérovou koncentraci kalcia.
Současné užívání glukokortikoidů může snížit účinek vitaminu D.
Podání vitaminu D může zvýšit riziko toxicity digitalisu (arytmie) v případech léčby léky, které
obsahují digitalis a jiné srdeční glykosidy. Je nutný přísný lékařský dohled spolu s monitorováním
sérové koncentrace kalcia a monitorování EKG, pokud je to nezbytné.
Cytotoxické činidlo aktinomycin a antifungální činidlo imidazol interferují s vitaminem D tím, že
inhibují konverzi 25-hydroxyvitaminu D na 1,25-dihydroxyvitamin D prostřednictvím enzymu
v ledvinách, 25-hydroxyvitamin D-1-hydroxylasy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva je určen pouze pro použití u žen po menopauze, a
proto se nemůže užívat během těhotenství nebo u kojících žen.
Těhotenství
Dostatečné množství údajů o užívání přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva
těhotnými ženami není k dispozici. Studie na zvířatech s alendronátem neprokázaly přímé škodlivé
účinky, pokud se týká březosti, embryonálního / fetálního vývoje ani postnatálního vývoje. Alendronát
podávaný březím potkaním samicím vyvolával dystokii v souvislosti s hypokalcémií (viz bod 5.3).
Studie prováděné na zvířecích modelech prokázaly hyperkalcémii a reprodukční toxicitu při podávání
vysokých dávek vitaminu D (viz bod 5.3).
Kojení
Není známo, zda se alendronát vylučuje do mateřského mléka lidí. Cholekalciferol a některé z jeho
aktivních metabolitů do mateřského mléka přecházejí.
Fertilita
Bisfosfonáty jsou inkorporovány do kostní matrix, z níž se postupně uvolňují řadu let. Množství
bisfosfonátu inkorporované do dospělé kosti, a tedy množství, které je k dispozici ke zpětnému
uvolňování do systémové cirkulace, je přímo závislé na dávce a době, po kterou je bisfosfonát užíván
(viz bod 5.2). Ohledně rizika pro lidský plod nejsou k dispozici žádné údaje. Existuje však teoretické
riziko poškození plodu, zejména kostry, pokud žena po dokončení léčby bisfosfonáty otěhotní. Vliv
proměnných, jako je doba mezi ukončením léčby bisfosfonáty a otěhotněním, konkrétní užívaný
bisfosfonát a cesta podání (intravenózní versus perorální), na míru rizika nebyl hodnocen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost
řídit nebo obsluhovat stroje. Určité nežádoucí účinky, které byly hlášeny u přípravku ALENDRONIC
ACID/ VITAMIN D3 Teva (např. rozmazané vidění, závrať nebo závažné bolesti svalů nebo kloubů
(viz. bod 4.8)) však mohou u některých pacientek schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního
traktu, včetně bolestí břicha, dyspepsie, jícnových vředů, dysfagie, břišní distenze a kyselé regurgitace
(> 1 %).
V klinických studiích s alendronátem a/nebo po jeho uvedení na trh byly popsány následující
nežádoucí účinky.
U kombinace alendronátu s cholekalciferolem nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000)

Poruchy imunitního
systému:
Vzácné: hypersensitivní reakce včetně kopřivky a angioedému
Poruchy metabolismu a
výživy:
Vzácné: symptomatická hypokalcémie, často v souvislosti s
predisponujícími stavy Poruchy nervového systému: Časté: bolesti hlavy, závrať Méně časté: poruchy vnímání chutí Poruchy oka: Méně časté: zánět oka (uveitida, skleritida nebo episkleritida).
Poruchy ucha a labyrintu: Časté: vertigoGastrointestinální poruchy: Časté: bolest břicha, dyspepsie, zácpa, průjem, plynatost, jícnový
vřed3, dysfagie3, břišní distenze, kyselé regurgitace.
Méně časté: nauzea, zvracení, gastritida, ezofagitida3, jícnové
eroze3, melena2
Vzácné: striktura jícnu3, orofaryngeální ulcerace3, výskyt PUB
(perforation, ulcers, bleeding = perforace, tvorba vředů,
krvácení) v horní části gastrointestinálního traktuPoruchy kůže a podkožní
tkáně:
Časté: alopecie2, pruritus2
Méně časté: vyrážka, erytém.
Vzácné: vyrážka s fotosenzitivitou, těžké kožní reakce včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální
nekrolýzy 4
Poruchy svalové a kosterní Velmi časté: muskuloskeletální (kosti, svaly nebo klouby) bolesti,
soustavy a pojivové
tkáně:
v některých případech silné 1, Časté: otok kloubů Vzácné: osteonekróza čelisti1, 4; atypické subtrochanterické a
diafyzální fraktury stehenní kosti (nežádoucí účinek celé
třídy bisfosfonátů) Velmi vzácné: osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový
nežádoucí účinek bisfosfonátů)
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Časté: asténie2, periferní edém2
Méně časté: přechodné symptomy, podobné symptomům akutní
fáze (myalgie, malátnost a vzácně horečka), obvykle v
souvislosti se zahájením léčby 1 Viz bod 4.2 Četnost v klinických studiích byla ve skupině, jíž bylo podáváno léčivo, a ve skupině léčené placebem,
podobná.
Viz body 4.2 a 4.4Tento nežádoucí účinek byl zjištěn v rámci poregistračního sledování. Četnost "vzácné" byla odhadnuta na
základě relevantních klinických studií.
5 Zjištěno po uvedení přípravku na trh.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Alendronát
Výsledkem předávkování při perorálním podání může být hypokalcémie, hypofosfatémie a nežádoucí
účinky na horní část gastrointestinálního traktu, jako je žaludeční nevolnost, pyróza, ezofagitida,
gastritida nebo tvorba vředů.
Ohledně léčby předávkování alendronátem nejsou k dispozici žádné konkrétní informace. V případě
předávkování přípravkem ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva je třeba podat mléko nebo
antacida, které vážou alendronát. Vzhledem k riziku podráždění jícnu se nemá vyvolávat zvracení a
pacientka má zůstat ve vzpřímené poloze.
Cholekalciferol
Během dlouhodobější léčby celkově zdravých dospělých dávkou nižší než 10000 IU/den nebyla
prokázána toxicita vitaminu D. V klinické studii zdravých dospělých užívajících vitamin D3 v dávce
4000 IU denně po dobu až pěti měsíců nedošlo k rozvoji hyperkalciurie ani hyperkalcémie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty,
kombinace.
ATC kód: M05BB03.
ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva je kombinovaná tableta obsahující dvě léčivé látky
monohydrát natrium-alendronátu a cholekalciferol (vitamin D3)
Alendronát
Natrium-alendronát je bisfosfonát, který zabraňuje resorpci kosti osteoklasty bez přímého účinku na
tvorbu kosti. Preklinické studie prokázaly preferenční lokalizaci alendronátu na místa aktivní resorpce.
Aktivita osteoklastů je inhibována, ale shromažďování ani připojování osteoklastů není ovlivněno.
Kost vytvořená během léčby alendronátem vykazuje normální kvalitu.
Cholekalciferol (vitamin D3)
Vitamin D3 vzniká v kůži přeměnou 7-dehydrocholesterolu na vitamin D3 působením ultrafialového
světla. Při nedostatečné expozici slunečnímu záření představuje vitamin D3 základní živinu v potravě.
Vitamin D3 se přeměňuje v játrech na 25-hydroxyvitamin D3 a uchovává se až do doby, kdy je ho
zapotřebí. Přeměna na aktivní kalcium-mobilizující hormon 1,25-dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol) v
ledvinách je přísně regulována. Hlavním úkolem 1,25-dihydroxyvitaminu D3 je zvýšit vstřebávání
vápníku a fosfátů ve střevě a rovněž regulovat sérové koncentrace vápníku, vylučování vápníku a
fosfátů ledvinami, tvorbu kostí a jejich resorpci.
K normální tvorbě kostí je zapotřebí vitaminu D3. Nedostatek vitaminu D vzniká při nedostatečné
expozici slunečnímu záření a jeho příjmu v potravě. Nedostatek vede k negativní vápníkové bilanci,
úbytku kostní hmoty a zvýšenému riziku kostních zlomenin. V těžkých případech vede nedostatek k
sekundárnímu hyperparatyroidismu, hypofosfatémii, slabosti proximálního svalstva a osteomalacii,
což dále zvyšuje nebezpečí pádů a zlomenin u jedinců s osteoporózou. Vitamin D podávaný formou
doplňků stravy snižuje tato rizika a jejich důsledky.
Osteoporóza je definována jako kostní minerální denzita (BMD, bone mineral density) páteře nebo
proximálního konce femuru 2,5 směrodatné odchylky (SD, standard deviations) pod průměrnou
hodnotou normální mladé populace nebo jako předchozí zlomenina křehké kosti bez ohledu na BMD.
Studie s přípravkem ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva
Účinek přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva (alendronát 70 mg / vitamin D3 IU a alendronát 70 mg / vitamin D3 5600 IU) na hodnoty vitaminu D byl prokázán v 15týdenní
mnohonárodnostní studii, do níž bylo zařazeno 476 postmenopauzálních bělošských žen s
osteoporózou (výchozí sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D: průměr 18,76 ng/ml; rozmezí 9,47,7 ng/ml, věk: průměr 63 let; rozmezí 42-93 let). Pacientky dostávaly nižší sílu (70 mg/2800 IU)
ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva (n = 157), vyšší sílu (70 mg/5600 IU), (n=161) nebo
FOSAMAX (alendronát) 70 mg (n = 158) jednou týdně; další doplňky s vitaminem D byly zakázány.
Všechny pacientky dostávaly doplňky s perorálním kalciem v dávce 500 mg na den. Pacientky měly
dietní omezení a sníženou expozici slunečnímu záření. Po 15 týdnech léčby byly průměrné sérové
hladiny 25-hydroxyvitaminu D statisticky významně vyšší (24,07 ng/ml) ve skupině s přípravkem
ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva (70 mg/2800 IU) a ve skupině (70 mg/5600 IU), (28,ng/ml)] než ve skupině užívající pouze alendronát (18,07 ng/ml).
Procento pacientek s deficitem vitaminu D [sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D < 37,5 nmol/l
(< 15 ng/ml)] se při užívání přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva (70 mg/2800 IU) a
(70 mg/5600 IU) oproti užívání samotného alendronátu (8,8 % a 4,7 % oproti 37,0 % v uvedeném
pořadí) do 15. týdne statisticky významně snížilo o 75,06 %, respektive o 87,44 %.
Procento pacientek s deficitem vitaminu D [sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D < 22,5 nmol/l
(< 9 ng/ml)] se při užívání přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva (70 mg/2800 IU)
oproti užívání samotného alendronátu statisticky významně snížilo o 63,44 % (5,1 % oproti 15,1 % v
uvedeném pořadí). Riziko deficitu vitaminu D [sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D < 9 ng/ml)]
se statisticky významně snížilo o 82,57 % při užívání přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN DTeva (70 mg/5600 IU) oproti užívání samotného alendronátu (2,7 % oproti 15,1 %, v uvedeném
pořadí).

Studie s alendronátem
Terapeutická rovnocennost alendronátu užívaného jednou týdně v dávce 70 mg (n = 519) a
alendronátu užívaného v dávce10 mg denně (n = 370) byla prokázána v jednoleté multicentrické studii
postmenopauzálních žen s osteoporózou. Průměrné zvýšení vůči výchozí hodnotě BMD bederní páteře
po jednom roce dosáhlo 5,1 % (95% CI: 4,8-5,4 %) ve skupině s dávkou 70 mg jednou týdně a 5,4 %
(95% CI: 5,0-5,8 %) ve skupině 10 mg jednou denně. Průměrné zvýšení hodnoty BMD dosáhlo v
krčku stehenní kosti ve výše uvedených skupinách 2,3 % a 2,9 % a v celém kyčelním kloubu 2,9 % a
3,1 %. Pokud se týče zvýšení hodnot BMD na jiných místech kostry, byly si obě léčebné skupiny také
podobné.
Účinky alendronátu na kostní hmotu a četnost fraktur u postmenopauzálních žen byly hodnoceny ve
dvou počátečních studiích účinnosti shodného uspořádání (n = 994) a ve studii FIT (Fracture
Intervention Trial, n = 6459).
V počátečních studiích účinnosti se průměrná hodnota BMD zvýšila při podávání alendronátu v dávce
10 mg/den ve srovnání s placebem po třech letech o 8,8 % v páteři, o 5,9 % v krčku stehenní kosti a o
7,8 % v trochanteru. Významně se zvýšila i celková hodnota BMD. U pacientek léčených
alendronátem došlo ve srovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, k 48% snížení (alendronát 3,% versus placebo 6,2 %) četnosti zlomenin jednoho nebo více obratlů. Ve dvouletém prodloužení
těchto studií se hodnota BMD v páteři a v trochanteru dále zvyšovala, přičemž hodnoty BMD v krčku
stehenní kosti a celé kostry zůstaly zachovány.
Studie FIT sestávala ze dvou placebem kontrolovaných studií s denním podáváním alendronátu (5 mg
denně po dobu dvou let a 10 mg denně buď jeden, nebo dva další roky):
• FIT 1: tříletá studie zahrnující 2027 pacientek, které měly před výchozím vyšetřením
minimálně jednu (kompresivní) zlomeninu obratle. V této studii snížil denně podávaný
alendronát incidenci ≥1 nové zlomeniny obratle o 47 % (alendronát 7,9 % versus placebo 15,%). Navíc bylo zjištěno statisticky významné snížení výskytu zlomenin proximálního konce
femuru (1,1 % versus 2,2 %, snížení o 51 %).
• FIT 2: čtyřletá studie zahrnující 4432 pacientek s nízkou hodnotou kostní hmoty, ale bez
zlomeniny obratle před výchozím vyšetřením. V této studii byl při analýze podskupin žen s
osteoporózou (37 % celkové populace, které odpovídají výše uvedené definici osteoporózy)
pozorován statisticky významný rozdíl v incidenci zlomenin proximálního konce femuru
(alendronát 1,0 % versus placebo 2,2 %, snížení o 56 %) a v incidenci ≥ 1 zlomeniny obratle
(2,9 % versus 5,8 %, snížení o 50 %).
Nálezy z laboratorních vyšetření
V klinických studiích byl pozorován asymptomatický, přechodný a mírný pokles sérového kalcia a
fosfátu přibližně u 18 % (kalcium) a 10 % (fosfát) pacientek užívajících alendronát v dávce mg/den, zatímco u pacientek užívajících placebo došlo ke snížení hladiny kalcia v séru u 12 % a ke
snížení hladiny fosfátu v séru u 3 % pacientek. Incidence snížení hladiny sérového kalcia na < 8,mg/100 ml (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na ≤ 2,0 mg/100 ml (0,65 mmol/l) však byla podobná v
obou léčebných skupinách.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Alendronát
Absorpce
Ve srovnání s referenční intravenózní dávkou činila u žen biologická dostupnost alendronátu
podaného perorálně v dávce 5-70 mg po celonočním lačnění a 2 hodiny před standardizovanou
snídaní, 0,64 % získané hodnoty. Biologická dostupnost se podobně snížila odhadem na 0,46 %,
pokud se alendronát podal hodinu před standardizovanou snídaní, a na 0,39 % při jeho podání půl
hodiny před standardizovanou snídaní. Ve studiích osteoporózy byl alendronát účinný, pokud se podal
alespoň 30 minut před prvním jídlem nebo nápojem, požitým v daný den.
Alendronátová složka v kombinované tabletě ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva (mg/5600 IU) je bioekvivalentní s tabletou alendronátu 70 mg.
Biologická dostupnost alendronátu byla zanedbatelná v případě, kdy byl podán společně se snídaní
nebo do dvou hodin po standardizované snídani. Podání alendronátu společně s kávou či
pomerančovým džusem snížilo jeho biologickou dostupnost o 60 %.
U zdravých jedinců nevedlo perorální podávání prednisonu (20 mg třikrát denně po dobu pěti dní) ke
klinicky významné změně v perorální biologické dostupnosti alendronátu (průměrné zvýšení se
pohybovalo v rozmezí od 20 % do 44 %).
Distribuce
Studie na potkanech ukázaly, že alendronát je po podání intravenózní dávky 1 mg/kg přechodně
distribuován do měkkých tkání, poté však dochází k jeho rychlé redistribuci do kostní tkáně nebo
vyloučení močí. Průměrný distribuční objem u člověka činí v rovnovážném stavu, mimo kostní tkáň,
nejméně 28 litrů. Plazmatické koncentrace jsou po perorálním podání terapeutické dávky příliš nízké
pro analytické hodnocení (méně než 5 ng/ml). Na plazmatické proteiny se váže přibližně 78 % léčiva.
Biotransformace
Ani u člověka, ani u zvířat nebylo prokázáno, že by se alendronát metabolizoval.
Eliminace
Po podání jednotlivé intravenózní dávky alendronátu značeného radioaktivním 14C bylo přibližně % radioaktivity vyloučeno močí během 72 hodin. Radioaktivita ve stolici byla minimální nebo nebyla
vůbec detekována. Po intravenózním podání 10 mg alendronátu činila renální clearance 71 ml/min a
systémová clearance nepřekročila hodnotu 200 ml/min. Plazmatické koncentrace poklesly po
intravenózním podání během šesti hodin o více než 95 %. Terminální poločas alendronátu u člověka je
podle jeho uvolňování ze skeletu odhadován na více než deset let. Alendronát není u potkanů
vylučován prostřednictvím ani acidického, ani bazického transportního systému ledvin.
Předpokládáme proto, že vylučování tohoto léčiva u člověka neinterferuje s vylučováním ostatních
přípravků těmito systémy.
Cholekalciferol
Absorpce
U zdravých dospělých jedinců (mužů i žen) byla po podání přípravku ALENDRONIC ACID/
VITAMIN D3 Teva 70 mg/5600 IU po celonočním lačnění průměrná plocha pod křivkou sérových
koncentrací vitaminu D3 (korigovaná pro koncentrace endogenního vitaminu D3) v závislosti na čase
(AUC-72 hod) 426,671 ng.hod/ml. Průměrná maximální sérová koncentrace (Cmax) vitaminu D3 byla
12,335 ng/ml a průměrná doba dosažení maximálních koncentrací (Tmax) byla 13,91 hodin. Biologická
dostupnost 5600 IU vitaminu D3 v přípravku ALENDRONIC ACID/ VITAMIN D3 Teva je podobná
jako pro 5600 IU vitaminu D3 podaného samostatně.
Distribuce
Po vstřebání se vitamin D3 dostává do krve jako součást chylomikronů. Dochází k rychlé distribuci
vitaminu D3, hlavně do jater, kde se biotransformuje na 25-hydroxyvitamin D3, hlavní formu ukládání
vitaminu D3 v organizmu. Menší množství se distribuuje do tukové a svalové tkáně, kde se ukládá v
podobě vitaminu D3 pro pozdější uvolňování do oběhu. V krvi se vitamin D3 váže na protein vážící
vitamin D (vitamin D-binding protein).
Biotransformace
Vitamin D3 se rychle metabolizuje hydroxylací v játrech na 25-hydroxyvitamin D3 a následně v
ledvinách na 1,25-dihydroxyvitamin D3, který představuje biologicky účinnou formu. Před
vyloučením dochází k další hydroxylaci. Malé procento vitaminu D3 podstupuje před vyloučením
glukuronidaci.
Eliminace
Po aplikaci radioaktivně značeného vitaminu D3 zdravým jedincům dosáhla průměrná hodnota
vyloučení radioaktivity močí po 48 hodinách 2,4 %, přičemž průměrná hodnota vyloučení
radioaktivity stolicí po 4 dnech činila 4,9 %. V obou případech představovala zjištěná vyloučená
radioaktivita téměř výhradně metabolity mateřské látky.
Poškození funkce ledvin
Předklinické studie prokázaly, že alendronát, který není deponován v kostní tkáni, je velmi rychle
vyloučen do moči. Nebyl podán žádný důkaz o saturaci vychytávání přípravku kostí u zvířat při
dlouhodobém intravenózním podávání kumulativních dávek až do dávky 35 mg/kg. Ačkoliv nejsou k
dispozici žádné klinické údaje, lze očekávat, že stejně jako u zvířat, tak i u pacientek s poškozenými
renálními funkcemi bude vylučování alendronátu ledvinami sníženo. Proto lze očekávat poněkud
zvýšenou akumulaci alendronátu u pacientek s poškozenými renálními funkcemi (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Žádné preklinické studie s kombinací alendronátu a cholekalciferolu nebyly provedeny.
Alendronát
Preklinické údaje vycházející z klasických studií farmakologie bezpečnosti, toxicity opakovaných
dávek, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neukazují na žádné zvláštní nebezpečí pro člověka.
Studie na potkanech ukázaly, že podávání alendronátu v březosti vedlo u samic během porodu k
dystokii, která souvisela s hypokalcemií. Vysoké dávky podávané potkanům ve studiích vedly ke
zvýšené incidenci neúplné osifikace plodu. Význam tohoto zjištění pro člověka není jasný.
Cholekalciferol
Ve studiích se zvířaty byla při dávkách mnohem vyšších, než je terapeutické rozmezí pro člověka,
pozorována reprodukční toxicita.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Magnesium-stearát (E572)
Sacharóza
Kopovidon (E1201)
Butylhydroxytoluen (BHT) (E321)
Střední nasycené triacylglyceroly
Polyvinylalkohol – částečně hydrolyzovaný
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Mastek (E553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC - Al blistry v krabičce obsahující 4, 4 x 1, 4 (kalendářní balení), 12, 12 (kalendářní
balení), 16, 24 nebo 28 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/158/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 11.