Adasuve

Absorpce

Podání přípravku ADASUVE vedlo k rychlé absorpci loxapinu s mediánem doby maximální
plazmatické koncentrace měřítko časné expozice, která souvisí s nástupem léčebného účinku4,5 mg a 66,7 ng*h/ml u dávky 9,1 mg u zdravých subjektů.

Farmakokinetické parametry loxapinu byly stanoveny po opakovaném podání přípravku ADASUVE
každé 4 hodiny, pro celkem 3 dávky stabilním režimu antipsychotiky. Průměrné hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly podobné
po první a třetí dávce přípravku ADASUVE, což ukazuje na minimální akumulaci během
4hodinového intervalu mezi dávkami.

Distribuce

Loxapin je rychle vychytáván z plazmy a distribuován do tkání. Studie na zvířatech po perorálním
podání naznačují úvodní přednostní distribuci do plic, mozku, sleziny, srdce a ledvin. Loxapin se
z 96,6 % váže na lidské plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Loxapin je ve velké míře metabolizován v játrech, přičemž vzniká několik metabolitů. Hlavní
metabolická dráha zahrnuje hydroxylaci, při níž vzniká 8-OH-loxapin a 7-OH-loxapin, N-oxidaci, při
níž vzniká N-oxid loxapinu, a demethylaci, při které vzniká amoxapin. Pořadí metabolitů pozorované
u přípravku ADASUVE u lidí > 7-OH-loxapin > amoxapin, přičemž plazmatické hladiny 8-OH-loxapinu se podobaly hladinám
původní sloučeniny. 8-OH-loxapin není farmakologicky aktivní na receptoru D2, zatímco méně častý
metabolit 7-OH-loxapin má vysokou vazebnou afinitu k receptorům D2.

Loxapin je substrátem pro několik izoenzymů CYP450. Studie in vitro prokázaly, že 7-OH-loxapin je
vytvářen zejména izoenzymy CYP3A4 a CYP2D6, 8-OH-loxapin je vytvářen zejména izoenzymem
CYP1A2, amoxapin je vytvářen zejména izoenzymy CYP3A4, CYP2C19 a CYP2C8 a N-oxid
loxapinu je vytvářen monooxygenázami obsahujícími flavin.

Potenciál loxapinu a jeho metabolitů inhibovat metabolismus léčivých přípravků zprostředkovaný CYP450 byl zkoumán in vitro u
izoenzymů CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1a 3A4. Nebyla pozorována žádná
významná inhibice. In vitro studie ukázaly, že loxapin a 8-OH-loxapin nejsou v klinicky používaných
koncentracích induktory enzymů CYP1A2, 2B6 nebo 3A4. Navíc, in vitro studie ukazují, že loxapin a
8-OH-loxapin neinhibují UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 a 2B15.


Eliminace

K vylučování loxapinu dochází převážně v prvních 24 hodinách. Metabolity se vylučují v moči ve
formě konjugátů a ve stolici v nekonjugované formě. Terminální eliminační poločas v rozmezí 6 až 8 hodin.

Linearita/nelinearita

Průměrné plazmatické koncentrace loxapinu po podání přípravku ADASUVE byly v rozmezí
klinických dávek lineární. Hodnoty AUC0-2h, AUCinf, a Cmax se zvyšovaly v závislosti na dávce.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů

Kuřáci

Populační farmakokinetická analýza, která porovnávala expozici u kuřáků oproti nekuřákům, ukázala,
že kouření, které indukuje izoenzym CYP1A2, mělo minimální vliv na expozici přípravku
ADASUVE. Nedoporučuje se žádná úprava dávkování v závislosti na tom, zda pacient kouří nebo ne.

U kuřaček je expozice nižší než u nekuřaček způsobeno zvýšením clearance loxapinu u kuřaček.

Demografické údaje

Nevyskytly se žádné významné rozdíly v expozici nebo dispozici loxapinu po podání přípravku
ADASUVE, které by souvisely s věkem, pohlavím, rasou, tělesnou hmotností nebo indexem tělesné
hmotnosti