Kisqali

Souhrn bezpečnostního profilu

V rámci souhrného souboru údajů byly nejčastějšími nežádoucími účinky neutropenie, infekce, nauzea, únava, průjem, leukopenie, zvracení, bolest hlavy, zácpa, alopecie, kašel,
vyrážka, bolest zad, anemie a abnormální hodnoty jaterních testů, přičemž incidence byla vyšší
v rameni s přípravkem Kisqali + jakákoli kombinace oproti rameni placebo + jakákoli kombinace.

V rámci souhrného souboru údajů byly nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3/4 neutropenie, leukopenie, abnormální hodnoty jaterních testů, lymfopenie, infekce, bolest zad, anemie,
únava, hypofosfatemie a zvracení, přičemž incidence byla vyšší v rameni s přípravkem
Kisqali + jakákoliv kombinace oproti rameni placebo + jakákoliv kombinace.

Ke snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, došlo u 39,5 %
pacientek léčených přípravkem Kisqali v klinických studiích fáze III bez ohledu na kombinace a
ukončení léčby bylo hlášeno u 8,7 % pacientek užívajících přípravek Kisqali v jakékoliv kombinaci
v klinických studiích fáze III.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Celkové hodnocení bezpečnosti přípravku Kisqali je založeno na souhrném souboru údajů
1065 pacientek, které užívaly přípravek Kisqali v kombinaci s hormonální terapií s inhibitorem aromatázy a n=483 v kombinaci s fulvestrantemdvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií fáze III MONALEESA-3 a podskupina NSAI v MONALEESA-7po uvedení přípravku na trh.

Medián trvání expozice studijní léčbě napříč souhrným souborem údajů z klinických studií fáze III byl
19,2 měsíce, přičemž 61,7 % pacientek užívalo přípravek Kisqali po dobu ≥ 12 měsíců.

Nežádoucí účinky ze studií fáze III systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny
dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky uvedené v pořadí podle klesající závažnosti. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek
přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících pravidel
vzácné určit
Tabulka 7 Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích fáze III a po uvedení přípravku na
trh

Nežádoucí účinky Četnost
Infekce a infestace
Infekce1 Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfopenie Velmi časté
Trombocytopenie, febrilní neutropenie Časté
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k jídlu Velmi časté
Hypokalcemie, hypokalemie, hypofosfatemie Časté
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy, závratě Velmi časté
Vertigo Časté
Poruchy oka
Zvýšené slzení, suché oči Časté
Srdeční poruchy
Synkopa Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dušnost, kašel Velmi časté
Intersticiální plicní onemocnění Gastrointestinální poruchy
Nauzea, průjem, zvracení, zácpa, bolest břicha2, stomatitida,
dyspepsie
Velmi časté
Dysgeuzie Časté
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatotoxicita3 Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Alopecie, vyrážka4, pruritus Velmi časté
Suchá kůže, erytém, vitiligo Časté
Toxická epidermální nekrolýza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest zad Velmi časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únava, periferní edém, pyrexie, astenie Velmi časté
Orofaryngeální bolest, suchost v ústech Časté
Vyšetření
Abnormální hodnoty jaterních testů5 Velmi časté
Zvýšená hladina kreatininu v krvi, prodloužený QT na
elektrokardiogramu
Časté
*Nežádoucí účinky hlášeny po uvedení přípravku na trh.
Infekce: infekce močových cest, infekce dýchacích cest, gastroenteritida, sepse Bolest břicha: bolest břicha, bolest nadbřišku.
Hepatotoxicita: jaterní cytolýza, hepatocelulární poškození, poškození jater vyvolané lékem
Vyrážka: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka.
Abnormální hodnoty jaterních testů: zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina AST, zvýšené
hodnoty bilirubinu v krvi.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie
U pacientek v klinických studiích fáze III, léčených přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace, byla
nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem neutropenie neutrofilů na neutropenii 3. nebo 4. stupně pacientek.

U pacientek s neutropenií stupně 2, 3 nebo 4, u kterých se již neutropenie objevila, byl medián doby
do nástupu 17 dnů. Medián doby do vyřešení stupně ≥ 3 12 dnů v rameni s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace, následkem přerušení léčby a/nebo
snížením dávky a/nebo ukončením léčby. Febrilní neutropenie byla hlášena u asi 1,7 % pacientek
užívajících přípravek Kisqali v klinických studiích fáze III. Pacientka musí být poučena, že v případě
zjištění horečky musí okamžitě informovat lékaře.

Podle závažnosti neutropenie na základě laboratorních údajů byla léčba přerušena a/nebo byla dávka
upravena. Procento případů ukončení léčby kvůli neutropenii bylo nízké
Hepatobiliární toxicita
V klinických studiích fáze III se vyskytovaly případy hepatobiliární toxicity ve větší míře u pacientek
v ramenech s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace placebem + jakákoliv kombinace pacientek léčených přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace placebem + jakákoliv kombinace hlášeny zvýšené hladiny ALT, stupně 3 nebo 4, rameni s placebemrameni s placebemnormálu a zvýšení hladiny celkového bilirubinu o více než 2násobek horní hranice normálu, s
normální hladinou alkalické fosfatázy bez přítomnosti cholestázy bylo zaznamenáno u 6 pacientek
během 154 dnů a 2 pacientek v klinické studii F2301 [MONALEESA-3], u nichž se podařilo obnovit
normální hladiny během 121, respektive 532 dnů po ukončení léčby přípravkem Kisqalistudii E2301
Případy přerušení léčby a/nebo úpravy dávkování z důvodu hepatobiliární toxicity byly hlášeny
u 12,3 % pacientek užívajících přípravek Kisqali + jakákoliv kombinace a to primárně kvůli zvýšené
hladině ALT přípravek Kisqali + jakákoliv kombinace přerušilo léčbu kvůli abnormálním hodnotám jaterních testů
a 0,3 % pacientek z důvodu hepatobiliární toxicity
V klinických studiích fáze III bylo během prvních 6 měsíců léčby zaznamenáno celkem 70,9 %
případů ALT/AST stupně 3 nebo 4, byl v ramenech s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace medián doby
do nástupu 92 dnů. Medián doby do obnovení normálních hladin stupeň ≤ 2
Prodloužení QT intervalu
V klinické studii E2301 výchozímu stavu přibližně o 10 ms vyšší v podskupině s tamoxifenem + placebo v porovnání
s podskupinou NSAI + placebo, což naznačuje, že tamoxifen samotný prodlužuje QTcF a přispívá tak
k hodnotám QTcF pozorovaným ve skupině přípravku Kisqali + tamoxifen. V rameni s placebem
nastalo prodloužení QTcF intervalu o >60 ms oproti výchozímu stavu u 6/90 užívajících tamoxifen a nenastalo u žádné pacientky užívající NSAI pacientek užívajících přípravek Kisqali + tamoxifen a u 18/245 přípravek Kisqali + NSAI bylo pozorováno prodloužení QTcF intervalu o >60 ms oproti výchozímu
stavu. Užívání přípravku Kisqali v kombinaci s tamoxifenem se nedoporučuje
V klinických studiích fáze III byl u 9,3 % pacientek v ramenech s přípravkem Kisqali + inhibitor
aromatázy nebo fulvestrant a u 3,5 % pacientek v ramenech s placebem + inhibitor aromatázy nebo
fulvestrant zaznamenán alespoň jeden případ prodloužení QT intervalu EKG a synkopu> 500 ms po výchozím stavu a 61 pacientek výchozímu stavu. Nebyly hlášeny žádné případy tachykardií typu torsade de pointes. Z důvodu
prodloužení QT na EKG a synkopy bylo hlášeno 2,9 % přerušení/úprav dávkování u pacientek
léčených kombinací přípravku Kisqali + inhibitor aromatázy nebo fulvestrant.

Analýza hodnot EKG ukázala, že v ramenech s přípravkem Kisqali + inhibitor aromatázy nebo
fulvestrant mělo 55 pacientek tomu bylo u 12 pacientek pacientek s prodlouženým QTcF > 480 ms byl medián doby do nástupu 15 dnů bez ohledu na
kombinaci, přičemž změny byly reverzibilní za předpokladu přerušení a/nebo snížení dávkování body 4.2, 4.4 a 5.2
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ve třech pivotních studiích bylo ribociklibem léčeno 341 pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin a
97 pacientek se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Žádná pacientka s těžkou poruchou funkce
ledvin nebyla do studie zařazena počátku léčby a hladinou kreatininu v krvi během léčby. U pacientek s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce ledvin bylo pozorováno mírné prodloužení QT intervalu a trombocytopenie.
Doporučení pro sledování a úpravu dávky u zmíněných toxicit jsou uvedeny v bodech 4.2. a 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.