Kisqali

Farmakokinetika ribociklibu byla sledována u pacientek s pokročilým karcinomem po perorálním
podání denních dávek 50 mg až 1200 mg. Zdraví jedinci dostávali jednotlivé perorální dávky
v rozmezí od 400 mg do 600 mg nebo opakované denní dávky 400 mg
Absorpce

Absolutní biologická dostupnost ribociklibu není známa.

Doba k dosažení Cmax vykazoval mírně nadproporcionální zvýšení expozice dnech a ribociklib se hromadil s geometrickým průměrným akumulačním
koeficientem 2,51
Účinek jídla
Ve srovnání se stavem nalačno nemělo perorální podání jednotlivé dávky 600 mg ribociklibu ve formě
potahovaných tablet s vysokotučným, vysoce kalorickým jídlem žádný účinek na rychlost a rozsah
absorpce ribociklibu.

Distribuce

Vazba ribociklibu na lidské plazmatické proteiny in vitro byla průměrně 70% a nebyla závislá na
koncentraci s průměrným in vivo poměrem krev-plazma 1,04. Na základě populační farmakokinetické analýzy byl
zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu
Biotransformace

In vitro a in vivo studie ukazují, že ribociklib se u člověka primárně eliminuje prostřednictvím
jaterního metabolismu zejména přes CYP3A4. Po perorálním podání jednotlivé dávky 600 mg [14C]
ribociklibu je primární metabolickou cestou ribociklibu u člověka oxidace oxygenace, oxidace zahrnovaly N-acetylaci, sulfataci, konjugaci s cysteinem, glykosylaci a glukuronidaci. Ribociklib byl
v plazmě hlavní cirkulující entitou odvozenou od léčiva. Mezi hlavní cirkulující metabolity patří
metabolit M13 glukuronidřadě mateřskou látkou se zanedbatelným podílem cirkulujících metabolitů.

Ribociklib byl rozsáhle metabolizován a nezměněné léčivo odpovídalo 17,3 % dávky ve stolici a
12,1 % v moči. Metabolit LEQ803 byl významným metabolitem v exkrementech a odpovídal
průměrně 13,9 % podané dávky ve stolici a 3,74 % v moči. Další četné metabolity byly detekovány
jak ve stolici, tak v moči a to v malém množství
Eliminace

Geometrický průměr účinného plazmatického poločasu zdravými jedinci se geometrický průměr koncového plazmatického poločasu pohyboval od 29,7 do 54,7 hodin a geometrický průměr Cl/F ribociklibu se pohyboval od 39,9 do
77,5 l/h při dávce 600 mg.

Ribociklib a jeho metabolity jsou vylučovány převážně stolicí s malým podílem renálního vylučování.
U 6 zdravých jedinců mužského pohlaví se po podání jednotlivé perorální dávky [14C] ribociklibu
91,7 % celkové radioaktivní dávky vyloučilo za 22 dnů; stolice byla hlavní cestou vylučování

Linearita/nelinearita

Ribociklib vykazoval lehce nadprůměrné zvýšení expozice až 1200 mg jak po jednotlivých, tak i po opakovaných dávkách. Tato analýza byla omezena malou
velikostí vzorku pro většinu dávkových kohort s většinou dat pocházejících z kohorty s dávkou
600 mg.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ribociklibu byl hodnocen ve studii se subjekty s poruchou
funkce ledvin, která zahrnovala 14 zdravých subjektů s normální funkcí ledvin ≥90 ml/minstředně těžkou poruchou funkce ledvin funkce ledvin
Hodnota AUCinf se oproti zdravým subjektům s normální funkcí ledvin zvýšila 1,6násobně u subjektů
s lehkou poruchou funkce ledvin a hodnota Cmax se zvýšila 1,8násobně, u subjektů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin se AUCinf zvýšila 1,9násobně a Cmax 1,8násobně a u subjektů s těžkou
poruchou funkce ledvin se hodnota AUCinf zvýšila 2,7násobně a hodnota Cmax se zvýšila 2,3násobnět.
Jelikož studie účinnosti a bezpečnosti ribociklibu zahrnovaly velkou část pacientek s lehkou poruchou
funkce ledvin subjektů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se souhrnnými údaji u subjektů s
normální funkcí ledvin a se subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin. Ve srovnání se souhrnnými
údaji u subjektů s normální funkcí ledvin a lehkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUCinf zvýšila
1,6násobně a 2,2násobně a hodnota Cmax se zvýšila 1,5násobně a 1,9násobně u subjektů se středně
těžkou resp. těžkou poruchou funkce ledvin. Rozdíl násobků u subjektů s ESRD nebyl vypočítán kvůli
nízkému počtu subjektů, nicméně výsledky naznačují podobný nebo lehce vyšší nárůst expozice
ribociklibu ve srovnání se subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin.

Vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ribociklibu byl také hodnocen u pacientek s karcinomem
zahrnutých do studií účinnosti a bezpečnosti, kde byla pacientkám podána počáteční dávka 600 mg
perorálním podání 600 mg ribociklibu v jednorázové dávce nebo v opakovaných dávkách byly
hodnoty AUCinf a Cmax ribociklibu u pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin srovnatelné s hodnotami AUCinf a Cmax u pacientek s normální funkcí ledvin
ledvin na expozici ribociklibu.

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetické studie u subjektů bez karcinomu s jaterním poškozením nemělo lehké
jaterní poškození žádný vliv na expozici ribociklibu zvýšena méně než 2násobně u pacientek se středně těžkým 1,44 pro Cmax; 1,28 pro AUCinf
Na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 160 pacientek s karcinomem prsu
s normální jaterní funkcí a 47 pacientek se středně těžkým poruchou funkce jater, neměla středně těžká
porucha funkce jater žádný vliv na expozici ribociklibu, což dále podpořilo závěry ze studie zabývající
se jaterním poškozením. Ribociklib nebyl studován u pacientek s karcinomem prsu se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater.

Účinek věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že neexistují žádné relevantní účinky věku, tělesné
hmotnosti nebo pohlaví na systémovou expozici ribociklibu, které by vyžadovaly úpravu dávky. Údaje
o rozdílech ve farmakokinetice kvůli rase jsou příliš omezené, aby z nich mohly být vytvořeny závěry.

Studie interakcí in vitro

Účinek ribociklibu na enzymy cytochromu PÚdaje in vitro naznačují, že ribociklib je v klinicky relevantních koncentracích reverzibilní inhibitor
enzymů CYP1A2, CYP2E1 a CYP3A4/5 a na čase závislý inhibitor enzymu CYP3A4/5. Na základě
in vitr údajů je patrné, že ribociklib nemá v klinicky relevantních koncentracích potenciál inhibovat
enzymy CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Zároveň ribociklib nemá
potenciál být na čase závislým inhibitorem enzymů CYP1A2, CYP2C9 a CYP2D6.

Údaje in vitro naznačují, že ribociklib nemá potenciál indukovat enzymy UGT nebo CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4 prostřednictvím receptorů PXR. Proto není pravděpodobné, že by měl přípravek
Kisqali vliv na substráty těchto enzymů. Neexistují dostatečné in vitro údaje pro vyloučení, že
ribociklib nemá potenciál indukovat CYP2B6 prostřednictvím receptorů CAR.

Účinek transportérů na ribociklib
Ribociklib in vitro je substrátem transportního proteinu P-gp, ale na základě údajů hmotnostní bilance
není pravděpodobné, že by inhibice P-gp nebo BCRP transportérů ovlivnila expozici ribociklibu v
terapeutických dávkách. Ribociklib in vitro není substrátem transportních proteinů jaterního
vychytávání OATP1B1, OATP1B3 nebo OCT-1.

Účinek ribociklibu na transportéry
In vitro údaje naznačují, že ribociklib má potenciál inhibovat činnost transportérů P-gp, BCRP,
OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 a BSEP. V klinicky relevantních koncentracích ribociklib in
vitro neinhibuje transportéry OAT1, OAT3 nebo MRP2.