Kisqali

In vivo studie srdeční bezpečnosti u psů prokázaly prodloužení QT intervalu závislé na dávce a
koncentraci při expozici, která by se očekávala u pacientek při doporučené dávce 600 mg. Je zde také
možnost výskytu předčasných komorových stahů při zvýšené expozici klinické Cmax
Toxicita opakovaných dávek

Studie toxicity opakovaných dávek 27 týdnů u potkanů a až 39 týdnů u psů prokázaly, že hepatobiliární systém cholestáza, pískovité žlučníkové kameny a zahuštěná žlučribociklibu. Cílové orgány spojené s farmakologickým účinkem ribociklibu ve studiích opakovaného
podávání zahrnují kostní dřeň tubulárních epiteliálních buněkvarlatech, které vykazovaly tendenci k reverzibilitě, byly všechny ostatní změny zcela reverzibilní po
týdnech bez léčby. Ve studiích toxicity u zvířat byla expozice ribociklibu obecně nižší nebo stejná
jako expozice pozorovaná u pacientek dostávajících opakovaně dávky 600 mg denně AUC
Reprodukční toxicita/Fertilita

Ribociklib vykazoval fetotoxicitu a teratogenitu v dávkách, které nevykazovaly toxicitu pro matky u
potkanů a králíků. Po prenatální expozici byla u potkanů pozorována zvýšená incidence
postimplantačních ztrát a snížení hmotnosti plodu při expozicích nižších než u člověka a u králíků byl
ribociklib teratogenní při expozicích odpovídajících 1,5násobku expozice u člověka při nejvyšší
doporučené dávce 600 mg/den na základě AUC.

U potkanů byla zjištěna snížená fetální hmotnost doprovázená kostními změnami považovanými za
přechodné a/nebo související s nízkou hmotností plodu. U králíků se vyskytly nežádoucí účinky na
embryofetální vývoj, o čemž svědčí zvýšené incidence abnormalit plodu viscerální a kosterní variantyredukované/malé plicní laloky a další céva na aortálním oblouku a diafragmatická hernie, chybějící
přídatný lalok nebo 60 mg/kgpalci. Nebyl nalezen žádný důkaz embryofetální mortality.

Ve studii fertility samic potkanů ribociklib neovlivnil reprodukční funkci, fertilitu nebo časný
embryonální vývoj v žádné dávce až do dávky 300 mg/kg/den nižší nebo rovné klinické expozici pacientek při nejvyšší doporučené dávce 600 mg/den na základě
AUC
Ribociklib nebyl hodnocený ve studiích fertility u samců. Byly však hlášeny atrofické změny
ve studiích na potkanech a psech při expozicích, které byly menší nebo stejné jako expozice člověka
při nejvyšší doporučené denní dávce 600 mg/den na základě AUC. Tyto účinky mohou být spojeny
s přímými antiproliferačními účinky na testikulární zárodečné buňky, což má za následek atrofii
semenných kanálků.

Ribociklib a jeho metabolity procházejí snadno do mléka potkanů. Expozice ribociklibu byla vyšší
v mléku než v plazmě.

Genotoxicita

Studie genotoxicity v bakteriálních systémech in vitro a u savčích modelů in vitro a in vivo
s metabolisnou aktivací nebo bez ní neprokázaly genotoxický potenciál ribociklibu.

Kancerogeneze

Kancerogenita ribociklibu byla hodnocena ve dvouleté studii na potkanech.

Perorální podávání ribociklibu po dobu 2 let vedlo ke zvýšenému výskytu epiteliálních karcinomů
endometria a hyperplazie žlázového a dlaždicového epitelu v děloze/děložním hrdle u samic potkanů v
dávkách ≥ 300 mg/kg/den, a také ke zvýšenému výskytu folikulárních karcinomů štítné žlázy u samců
potkanů v dávce 50 mg/kg/den. Průměrná expozice v ustáleném stavu potkanů, u nichž byly pozorovány neoplastické změny, byla 1,2násobně resp. 1,4násobně vyšší než u
pacientek při doporučené dávce 600 mg/den. Průměrná expozice v ustáleném stavu a samců potkanů, u nichž byly pozorovány neoplastické změny, byla 2,2násobně resp. 2,5násobně
vyšší než u pacientů při dávce 400 mg/den.

Další nenádorové proliferativní změny zahrnovaly zvýšené hodnoty alterovaných jaterních ložisek
samců potkanů v dávkách ≥ 5 mg/kg/den resp. 50 mg/kg/den.

Mechanismus vedoucí k nálezům na štítné žláze u samců potkanů zahrnuje pravděpodobně indukci
mikrosomálních enzymů v játrech specifických pro hlodavce, což se nepovažuje za významné pro
člověka. Účinky na dělohu/děložní hrdlo a na testikulární intersticiální s dlouhotrvající hypoprolaktinemií vzniklou sekundárně k CDK4 inhibici funkce laktotrofických
buněk v hypofýze, která mění osu hypotalamus-hypofýza-gonády.

Jakékoli tímto mechanismem způsobené potenciální zvýšení poměru estrogen/progesteron u člověka
by bylo kompenzováno inhibičním účinkem současné antiestrogenové terapie na syntézu estrogenu,
protože u člověka je přípravek Kisqali indikován v kombinaci s látkami snižujícími estrogen.

Vzhledem k zásadním rozdílům mezi hlodavci a lidmi, pokud jde o syntézu a roli prolaktinu, se
neočekává, že by tento mechanismus účinku měl jakýkoliv vliv u člověka.