Horime

Kombinovaná terapie rosuvastatinem a ezetimibem
Současné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu mělo za následek 1,2násobné zvýšení hodnoty
AUC rosuvastatinu u jedinců s hypercholesterolemie. Pokud jde o nežádoucí účinky, nelze vyloučit
farmakodynamické interakce mezi rosuvastatinem a ezetimibem.

Rosuvastatin
Absorpce: Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu je dosaženo asi za 5 hodin po perorálním
podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy
cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je přibližně 134 litrů. Přibližně 90 %
rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace: Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na
metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro
metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9,
v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton.
N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je
považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit
aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace: Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě
absorbované a neabsorbované léčivé látky) a zbytek močí.
Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas
eliminace se nezvětšuje s rostoucí dávkou přípravku. Geometrický průměr hodnoty plazmatické
clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných
denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní skupiny pacientů
Věk a pohlaví: U dospělých se neprojevil žádný klinicky významný vliv věku nebo pohlaví na
farmakokinetiku rosuvastatinu. Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a dospívajících s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla podobná jako u dospělých dobrovolníků (viz
„Pediatrická populace“ níže).

Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u
populace asijského původu (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky
bělošské populace. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax.
Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi
příslušníky bělošské a černošské populace.

Porucha funkce ledvin: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin
bylo zjištěno, že mírná až středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace
rosuvastatinu nebo N-desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(ClCr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a
devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o
50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater: Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána
zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh
skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším
Child-Pugh skóre.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetické polymorfismy: Dispozice inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnuje
OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP)
genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismy
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA jsou spojeny s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) v porovnání
s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není běžně
v klinické praxi diagnostikována, ale u pacientů, u kterých je známo, že mají tyto typy polymorfismů,
se doporučuje nižší dávka rosuvastatinu.

Pediatrická populace: Farmakokinetické parametry rosuvastatinu u pediatrických pacientů s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10 až 17 let nebyly plně charakterizovány. Malá
farmakokinetická studie s rosuvastatinem (podávaným ve formě tablet) u 18 pediatrických pacientů
prokázala, že expozice u pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí u dospělých pacientů.
Kromě toho výsledky naznačují, že se neočekává velká odchylka od proporcionality dávky.

Ezetimib
Absorpce: Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky
aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve
vodných médiích vhodných pro injekční podání.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s jídlem i bez jídla.

Distribuce: Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské
plazmě (v uvedeném pořadí).

Biotransformace: Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace
s glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus
(reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid
jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně
10 až 20 % a 80 až 90 % celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib,
tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální
recyklací. Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace: Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně
93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu
desetidenního sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách
nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Zvláštní skupiny pacientů
Věk a pohlaví: Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥65 let) přibližně
dvakrát vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a
mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak
upravovat.
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů. U
mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti srovnatelné.
Proto není nutno dávku na základě pohlaví upravovat.

Porucha funkce ledvin: Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním
ledvin (n=8; průměrná hodnota ClCr≤30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není
považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak
upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Porucha funkce jater: Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib
u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5 až 6) zvětšila ve srovnání se zdravými
jedinci přibližně 1,7krát. Ve čtrnáctidenní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně
závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) byla průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib 1. a 14. den přibližně čtyřnásobná ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s mírnou
poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené
expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh
skóre >9) se nedoporučuje těmto pacientům přípravek Horime podávat (viz bod 4.4).

Pediatrická populace: Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥6 let věku i u dospělých podobná.
Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci <6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti
u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií