Cubicin

Farmakokinetika daptomycinu je obecně lineární a nezávislá na čase při dávkách 4 až 12 mg/kg
podávaných jako jednorázové denní dávky 30minutovou intravenózní infuzí po dobu až 14 dní
zdravým dospělým dobrovolníkům. Koncentrací odpovídajících rovnovážnému stavu se dosahuje při
třetí denní dávce.
Daptomycin podávaný 2minutovou intravenózní injekcí také vykazoval farmakokinetiku závislou na
dávce ve schváleném terapeutickém dávkovém rozmezí od 4 do 6 mg/kg. U zdravých dospělých
jedinců byla po podání 30minutové intravenózní infuze či 2minutové intravenózní injekce zjištěna
srovnatelná expozice Studie na zvířatech ukázaly, že po perorálním podání není daptomycin v žádném významnějším
rozsahu absorbován.
Distribuce
Distribuční objem daptomycinu v rovnovážném stavu u zdravých dospělých subjektů byl přibližně
0,1 l/kg a byl nezávislý na dávce. Studie prováděné na potkanech týkající se distribuce ve tkáních
ukázaly, že daptomycin je po jednorázovém podání i opakovaném podávání pouze v menší míře
prostupuje hematoencefalickou bariéru a placentární bariéru.
Daptomycin je reverzibilně vázán na proteiny v lidské plazmě způsobem nezávislým na koncentraci.
U zdravých dospělých dobrovolníků a dospělých pacientů léčených daptomycinem činila vazba na
proteiny v průměru asi 90 % včetně osob s poruchou funkce ledvin.
Biotransformace
V in vitro studiích nebyl daptomycin metabolizován lidskými jaterními mikrozomy. In vitro studie
s lidskými hepatocyty prokazují, že daptomycin neinhibuje ani neindukuje aktivity následujících
izoforem lidského cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Je nepravděpodobné, že
daptomycin inhibuje nebo indukuje metabolismus léčivých přípravků metabolizovaných systémem
PPo infuzi 14C-daptomycinu byla u zdravých dospělých plazmatická radioaktivita podobná koncentraci
stanovené mikrobiologickým vyšetřením. V moči byly zjištěny neaktivní metabolity, prokázané jako
rozdíl mezi celkovou koncentrací radioaktivity a mikrobiologicky aktivní koncentrací. V samostatné
studii nebyly v plazmě zjištěny žádné metabolity a v moči bylo zjištěno malé množství tří oxidačních
metabolitů a jedna neidentifikovaná složka. Místo metabolismu nebylo zjištěno.
Eliminace
Daptomycin je vylučován primárně ledvinami. Současné podávání probenecidu a daptomycinu nemá
žádný vliv na farmakokinetiku daptomycinu u lidí, což svědčí o minimální až žádné aktivní tubulární
sekreci daptomycinu.
Po nitrožilním podání je plazmatická clearance daptomycinu přibližně 7 až 9 ml/hod/kg a renální
clearance daptomycinu je 4 až 7 ml/hod/kg.
Ve studii hmotové bilance prováděné s využitím radioaktivně značeného materiálu bylo 78% podané
dávky izolováno z moči na základě celkové radioaktivity, zatímco nález nezměněného daptomycinu
v moči byl přibližně 50 % dávky. Přibližně 5 % podaného radioaktivně značeného materiálu bylo
vyloučeno stolicí.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Po intravenózním podání jedné dávky přípravku Cubicin 4 mg/kg po dobu 30 minut byl u starších
pacientů AUC0-∞ byla přibližně o 58 % vyšší v porovnání se zdravými mladými jedinci Nebyly zjištěny žádné rozdíly v Cmax. Tyto uvedené rozdíly jsou nejspíše způsobeny běžným poklesem
renálních funkcí pozorovaných u geriatrické populace.
Na základě samotného věku není nutná žádná úprava dávkování. Nicméně je třeba posoudit renální
funkci a v případě, že existuje důkaz těžké poruchy funkce ledvin má být dávkování redukováno.
Děti a dospívající Farmakokinetika daptomycinu u pediatrických subjektů byla hodnocena ve 3 farmakokinetických
studiích s jednorázovou dávkou. Po jednorázovém podání přípravku Cubicin v dávce 4 mg/kg byla
celková clearance normalizovaná podle tělesné hmotnosti a poločasu eliminace daptomycinu
u dospívajících celkové clearance u dospělých. Po jednorázovém podání přípravku Cubicin v dávce 4 mg/kg byla
celková clearance daptomycinu u dětí ve věku 7- 1 let s infekcí způsobenou grampozitivními
bakteriemi vyšší než u dospívajících, zatímco eliminační poločas byl kratší. Po jednorázovém podání
přípravku Cubicin v dávce 4, 8 nebo 10 mg/kg byly celková clearance a eliminační poločas
daptomycinu u dětí ve věku 2-6 let při různých dávkách podobné; celková clearance byla vyšší
a eliminační poločas byl kratší než u dospívajících. Po jednorázovém podání přípravku Cubicin v
dávce 6 mg/kg byly clearance a eliminační poločas daptomycinu u dětí ve věku 13-24 měsíců podobné
jako u dětí ve věku 2 – 6 let, které dostaly jednorázovou dávku 4 až 10 mg/kg. Výsledky těchto studií
ukazují, že expozice u dospělých pacientů, jimž byly podány srovnatelné dávky.
Pediatričtí pacienti s cSSTI
Byla provedena studie fáze 4 a farmakokinetiku daptomycinu u pediatrických pacientů způsobenou grampozitivními patogeny. Farmakokinetika daptomycinu u pacientů zařazených v této
studii je shrnuta v tabulce 2. Po podání více dávek byla expozice daptomycinu po úpravě dávky podle
tělesné hmotnosti a věku u různých věkových skupin podobná. Plazmatické expozice dosažené těmito
dávkami byly srovnatelné s těmi, které byly dosaženy ve studii s dospělými s cSSTI mg/kg jednou denně u dospělýchTabulka 2 Průměrné hodnoty daptomycinu u pediatrických pacientů s cSSTI PEDS-07-Věkové rozmezí 12 - 17 let Dávka
Trvání infuze
mg/kg
30 minut
mg/kg
30 minut
mg/kg
60 minut
10 mg/kg
60 minut
AUC0-24h
aUvedeny hodnoty jednotlivých pacientů, protože pouze u dvou pacientů z této věkové skupiny byly k dispozici
farmakokinetické vzorky umožňující farmakokinetickou analýzu; AUC, zdánlivý t1/2 a Cl/t.hm. bylo možné určit pouze u
jednoho ze dvou pacientů
bFarmakokinetická analýza souhrnného farmakokinetického profilu se průměrnými koncentracemi všech subjektů v každém
časovém bodě
Pediatričtí pacienti se SAB
Byla provedena studie fáze 4 a farmakokinetiku daptomycinu u pediatrických pacientů Farmakokinetika daptomycinu u pacientů zařazených v této studii je shrnuta v tabulce 3. Po podání
více dávek byla expozice daptomycinu po úpravě dávky podle tělesné hmotnosti a věku v různých
věkových skupinách podobná. Plazmatické expozice dosažené těmito dávkami byly srovnatelné
s expozicemi dosaženými ve studii s dospělými se SAB u dospělýchTabulka 3 Průměrné hodnoty daptomycinu u pediatrických pacientů se SAB PEDBAC-11-Věkové rozmezí 12 - 17 let Dávka
Trvání infuze
mg/kg
30 minut
mg/kg
30 minut
12 mg/kg
60 minut
AUC0-24hr
zařazených ve studii pomocí modelového přístupu.
* Průměrná hodnota nebyli zařazeni žádní pacienti ve věku 1 rok až < 2 roky. Simulace využívající populační farmakokinetický model
ukázala, že AUCss pacientů ve věku 1 rok až < 2 roky, kterým je podávána dávka 12 mg/kg jednou denně, by byla srovnatelná
s dávkou 6 mg/kg jednou denně u dospělých pacientů.
Obezita
Ve srovnání s neobézními osobami byla systémová expozice daptomycinu měřená pomocí AUC
přibližně o 28 % vyšší u osob s mírnou obezitou obezitou žádná úprava dávkování.
Pohlaví
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice daptomycinu ve vztahu
k pohlaví.
Rasa
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice daptomycinu
u Afroameričanů nebo Japonců ve srovnání s bělochy.
Porucha funkce ledvin
Po podání jednorázové dávky daptomycinu 4 mg/kg nebo 6 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut
dospělým osobám s různým stupněm poruchy funkce ledvin celková clearance klesla a systémová expozice Na základě farmakokinetických dat a modelací byla AUC daptomycinu během prvního dne po podání
dávky 6 mg/kg dospělým pacientům s HD nebo CAPD 2krát vyšší než AUC zjištěná u dospělých
pacientů s normální renální funkcí, kteří užívali stejnou dávku. Druhý den po podání dávky 6 mg/kg
dospělým pacientům s HD a CAPD byla AUC daptomycinu přibližně 1,3krát vyšší než AUC zjištěná
po druhé dávce 6 mg/kg u dospělých pacientů s normální renální funkcí. Na tomto základě je
doporučeno, aby byl dospělým pacientům s HD nebo CAPD podáván daptomycin jednou za každých
48 hodin v dávce doporučené pro typ léčeného onemocnění Dávkovací režim přípravku Cubicin u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyl
stanoven.
Porucha funkce jate
Farmakokinetika daptomycinu se u osob s mírnou poruchou funkce jater jaterního poškozenídobrovolníky odpovídajícího pohlaví, věku a tělesné hmotnosti. Při podávání daptomycinu pacientům
s mírnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Farmakokinetika daptomycinu
u osob s těžkou poruchou funkce jater