Cubicin

Podávání daptomycinu bylo u potkanů a psů spojeno s minimálními až mírnými
degenerativními/regenerativními změnami kosterních svalů. Mikroskopické změny v kosterním
svalstvu byly minimální provázeny zvýšením CPK. Nebyla pozorována žádná fibróza ani rhabdomyolýza. V závislosti na délce
trvání studie se v průběhu 1 - 3 měsíců po ukončení léčby všechny svalové účinky, včetně
mikroskopických změn, plně vrátily k normálu. Nebyly pozorovány žádné funkční nebo patologické
změny v hladkém nebo srdečním svalstvu.
Nejnižší hladina, při které byl u potkanů a psů pozorován účinek na svaly expozičním hladinám, které odpovídaly 0,8 až 2,3 násobku humánních terapeutických hladin při
dávce 6 mg/kg farmakokinetika Studie u psů prokázala, že výskyt myopatie kosterního svalstva byl snížený při podání jednou denně
ve srovnání s frakcionovaným podáváním stejné celkové denní dávky, což naznačuje, že myopatický
účinek u zvířat souvisel zejména s intervalem mezi dávkami.
Účinky na periferní nervy byly u dospělých potkanů a psů pozorovány při vyšších dávkách, než byly
dávky spojené s účinky na kosterní svalstvo, a vztahovaly se primárně k Cmax v plazmě. Změny
periferních nervů byly charakterizovány minimální až mírnou axonální degenerací a byly často
doprovázeny funkčními změnami. Ústup mikroskopických i funkčních změn byl dokončen do
měsíců po podávání. Bezpečnostní interval pro účinky na periferní nervy u potkanů a psů jsou
8násobné, resp. 6násobné při porovnání hodnot Cmax hladiny, při které nebyl pozorován žádný účinek
dávce 6 mg/kg 30minutovou intravenózní infuzí jednou denně.
Závěry in vitro studií a některých in vivo studií navržených k objasnění mechanismu myotoxicity
daptomycinu naznačují, že cílem toxicity je plazmatická membrána diferencovaných spontánně se
kontrahujících kosterních svalů. Specifická část buněčného povrchu, která je přímo vystavená
působení daptomycinu, nebyla identifikována. Byla také pozorována ztráta/poškození mitochondrií,
nicméně úloha a význam tohoto zjištění v celkové patologii nejsou známy. Toto zjištění nebylo
spojeno s účinkem na svalové kontrakce.
Na rozdíl od dospělých psů se nedospělí psi jevili jako více citliví k poškozením periferních nervů ve
srovnání s myopatií kosterního svalstva. U nedospělých psů vznikla poškození periferních a míšních
nervů při dávkování nižším, než bylo dávkování spojené s toxicitou kosterního svalstva.
Daptomycin v dávkách ≥50 mg/kg/den způsobil u novorozených psů klinicky významné záškuby,
svalovou rigiditu končetin a zhoršené používání končetin, což mělo za následek úbytek tělesné
hmotnosti a celkové tělesné kondice a vedlo k předčasnému ukončení léčby v této dávkovací skupině.
Při nižších dávkách a jeden případ svalové rigidity bez vlivu na tělesnou hmotnost. V tkáni periferního a centrálního
nervového systému nebo kosterního svalstva nebyla při žádné dávce objevena histopatologická
korelace, proto mechanismus a klinická významnost těchto nežádoucích účinků nejsou známy.
Při testování reprodukční toxicity se neprokázaly žádné účinky na plodnost, embryofetální nebo
postnatální vývoj. Daptomycin nicméně může procházet placentou u březích samic potkanů 5.2Dlouhodobé studie kancerogenity u hlodavců nebyly prováděny. V baterii testů genotoxicity
provedených in vivo i in vitro nebyl daptomycin mutagenní ani klastogenní.