Rezolsta

Studiebiologické dostupnosti u zdravých dobrovolníků ukázala, že expozice darunaviru vpřípravku
REZOLSTA je srovnatelná sexpozicí darunaviru vkombinaci darunavir/ritonavir 800/100mg jednou
denně v rovnovážném stavu a po jídle.
Bioekvivalence mezi přípravkem REZOLSTAa darunavir/kobicistat 800/150mg podávaných jako
monoterapie byla stanovena u zdravých dobrovolníků po jídle a nalačno.
Absorpce
Darunavi
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600mg samostatně
byla přibližně 37%.
U zdravých dobrovolníků se darunavir po perorálním podání přípravku REZOLSTA absorboval
rychle. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru
obvykle dosaženo během 3 až 4,5hodin. Po perorálním podání přípravku REZOLSTAu zdravých
dobrovolníků bylo maximální plazmatické koncentrace kobicistatu dosahováno 2-5hodin po podání.
Podání s jídlem je relativní expozice darunaviru 1,7krátvětší než při podání nalačno. Z toho důvodu se
mápřípravek REZOLSTAve formě tablet užívat s jídlem. Druh jídla nemá na expozici přípravku
REZOLSTAvliv.
Distribuce
Darunavi
Darunavir se přibližně z 95% váže na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na
plazmatický α1-kyselý glykoprotein.
Po intravenózním podání činil distribuční objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0l byl zvýšen na 131 ± 49,9l Kobicistat
Kobicistat se z 97 až 98% váže na plazmatické proteiny u lidía průměrný plazmatický poměr jeho
koncentrace v krvi byl přibližněBiotransformace
Darunavi
In vitrostudie s lidskými jaterními mikrozomy metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř
výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků
prokázaly, že většina radioaktivity vplazmě po jedné dávce 400/100mg kombinace
darunavir/ritonavirpochází způvodního léčiva. U lidí bylyzjištěny nejméně 3 oxidační metabolity
darunaviru; přičemž všechny znich měli aktivitu oproti divokému typu HIV nejméně 10x nižší než
darunavir.
Kobicistat
Kobicistat je metabolizován prostřednictvím oxidace zprostředkované CYP3A radioaktivity v plazmě byl nezměněný kobicistat. Nízké hladiny metabolitů jsou pozorovány v moči a
stolici a nepřispívajíkCYP3A inhibiční aktivitě kobicistatu.
Eliminace
Darunavi
Po podání dávky400/100mg kombinace 14C darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,14C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9% v moči. Zpodané dávky bylo v nezměněné formě
14C-darunaviru nalezeno 41,2% ve stolici a 7,7% v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v
kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15hodin.
Clearance darunaviru dávkovkouritonaviru 5,9l/hod.
Kobicistat
Po perorálním podání 14C-kobicistatu, 86% dávky bylo nalezeno ve stolici a 8,2% dávky v moči.
Medián terminálníhoplazmatického poločasukobicistatu po podání přípravku REZOLSTAje
přibližně 3-4hodiny.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Dostupné farmakokinetické údaje různých složekpřípravku REZOLSTA ukazují, že mezi dospělými a
dospívajícími nebyly vexpozici žádné klinicky relevantní rozdíly.Navíc, farmakokinetika darunaviru
vdávce 800mg podávaného současněskobicistatem vdávce 150 mg u pediatrických pacientůbyla
studovánau7dospívajících ve věku 12 ažméně než 18 let stělesnou hmotnostínejméně 40kg, kteří
ve studii GS-US-216-0128 dostávali darunavir vdávce 800mg podávaný společně s kobicistatem
vdávce 150mg.Geometrická průměrnáhodnota expozic u dospívajícíchdarunaviru a zvýšenáo 19%u kobicistatu vporovnání sexpozicemi dosahovanými u dospělých, kteří
ve studii GS-US-216-0130dostávali darunavir vdávce 800mg podávaný společně s kobicistatem
vdávce 150mg. Rozdíl pozorovaný u kobicistatuse nepovažoval za klinickyrelevantní.
Dospělí ve studii
GS-US-216-0130,
týdenPrůměrnýGLSM
Dospívající ve studií
GS-US-216-0128, denPrůměrnýGLSM
GLSM poměr
N60cRiri-j1mo
AUCtauCOBI
AUCtau28,3 1,28 bIntenzivní farmakokinetické údaje 10. den od subjektů, které dostávalyDRV 800mg + COBI 150mg.
cn=59 proAUCtaua Ctau.
dVe studii GS-US-216-0128 byla jako zástupná hodnota pro koncentraci po 24 hodinách za účelem odhadu AUCtaua
Ctaupoužita koncentrace před dávkouen=57 a n=5 pro GLSM Ctauve studii GS-US-216-0130 a studii GS-US-216_0128, vuvedeném pořadí.
Starší pacienti
Darunavi
Utéto populacejsou k dispozici pouze omezené informace. Populační analýza farmakokinetiky HIV
infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí farmakokinetice hodnocené u pacientůinfikovaných HIVnad 65let však byly k dispozici pouze omezené údaje.
Kobicistat
Farmakokinetika kobicistatu nebyla u starších osob Pohlaví
Darunavi
Přianalýze farmakokinetiky vrůzných populacích se u žen sinfekcí HIV zjistila mírně zvýšená
expozice darunaviru významný.
Kobicistat
Ukobicistatu nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly vztahující se k
faktoru pohlaví.
Porucha funkce ledvin
Přípravek REZOLSTAnebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Darunavi
Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7%
podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.
Třebaže nebyl darunavir u pacientů sporuchoufunkceledvin studován, populační analýza
farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV s
poruchou funkceledvin významně ovlivněna Kobicistat
Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
funkce ledvin a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve
farmakokinetice kobicistatu, v souladu s nízkou renální clearance kobicistatu.
Porucha funkce jate
Přípravek REZOLSTAnebyl zkoumánu pacientů s poruchou funkce jater.
Darunavi
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru
s ritonavirem darunaviru u subjektů s lehkouvolného darunaviru byly však o přibližně 55% vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má být přípravek darunavir/ritonaviružíván s
opatrností. Účinek těžké poruchy funkce jaterna farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován
Kobicistat
Kobicistat je převážně metabolizován a eliminován játry. Studie farmakokinetiky kobicistatu byla
provedena u pacientů s lehkou poruchou funkce jater HIV-1. Mezi jedinci s lehkou poruchou funkce a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné
významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, v souladu s nízkou renální clearance kobicistatu. U
pacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku
REZOLSTA. Vliv těžképoruchy funce jaternebyl studován.
Infekce virem hepatitidy B a/nebo C
V klinických studiích nebyly k dispozici dostatečné farmakokinetické údaje pro stanovení vlivu
hepatitidy typu B a/nebo C na farmakokinetikudarunaviru a kobicistatu Těhotenství a období po porodu
Léčba přípravkem REZOLSTA během těhotenství vede knízké expozici darunaviru. U žen, které
přípravek REZOLSTA dostávaly během druhého trimestru těhotenství, byly vporovnání sestavem po
porodu průměrnéintraindividuální hodnoty Cmax, AUC24ha Cmincelkového darunaviru o 49 %, 56 %,
respektive o 92% nižší; během třetího trimestru těhotenství byly vporovnání se stavem po porodu
hodnoty Cmax, AUC24ha Cmincelkového darunaviru nižší o 37 %, 50 %, respektive o 89%.
Nenavázaná frakce byla rovněž podstatně snížena, včetně přibližně 90 % snížení hladin Cmin. Hlavní
příčina těchto nízkých expozic spočívá ve výrazném snížení expozice kobicistatu vdůsledku
enzymové indukce souvisejícís těhotenstvím Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podání darunaviru/kobicistatu vdávce
800/150mg jednou denně vrámci antiretrovirového režimu, během druhého trimestru
těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
SD)
Druhý trimestr
těhotenství
těhotenství
darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly vporovnání se stavem po porodu Cmax, AUC24h
a Cminkobicistatu o 50 %, 63 %, respektive o 83% nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly
vporování se stavem po porodu Cmax, AUC24ha Cminkobicistatu nižší o 27 %, 49 %, respektive o
83%.