Polivy

Expozice konjugátu MMAE a protilátky dávek polatuzumabu vedotinu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Po první dávce polatuzumabu vedotinu 1,8 mg/kg
byla průměrná maximální koncentrace acMMAE závislosti koncentrace na čase od nuly do nekonečna populační PK analýzy se AUC acMMAE v cyklu 3 zvýšila přibližně o 30 % ve srovnání s AUC
v cyklu 1 a dosáhla více než 90 % AUC v cyklu 6. Terminální poločas acMMAE v cyklu 6 byl
přibližně 12 dnů acMMAE na konci 6. cyklu přibližně 80 % teoretické hodnoty v rovnovážném stavu.
Expozice nekonjugovanému MMAE, cytotoxické složce polatuzumabu vedotinu, se zvyšovala úměrně
dávce v rozmezí dávek polatuzumabu vedotinu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Koncentrace MMAE v plazmě
odpovídaly kinetice omezené rychlostí tvorby. Po první dávce polatuzumabu vedotinu 1,8 mg/kg byla
Cmax 6,82 poločas je přibližně 4 dny. Plazmatické expozice nekonjugovanému MMAE jsou < 3 % expozic
acMMAE. Podle populační PK analýzy dochází po opakovaném podávání každé tři týdny ke snížení
plazmatické expozice nekonjugovanému MMAE
Na základě populačních farmakokinetických simulací se podle post-hoc analýzy u pacientů s tělesnou
hmotností vyšší než 100 kg očekává zvýšení expozice nekonjugovanému MMAE nejvýše o 55 %.

Absorpce

Přípravek Polivy se podává intravenózní infuzí. Nebyly provedeny žádné studie s jinými cestami
podání.

Distribuce

Populační odhad centrálního distribučního objemu acMMAE byl 3,15 l s aproximací plazmatického
objemu. Vazba MMAE na lidské plazmatické bílkoviny in vitro je středně silná MMAE nepřechází významně do lidských červených krvinek in vitro; poměr množství v krvi ku
množství v plazmě je 0,79 až 0,98.

Údaje in vitro naznačují, že MMAE je substrátem p-glykoproteinu koncentracích ale neinhibuje P-gp.

Biotransformace

Předpokládá se, že polatuzumab vedotin se v lidském organizmu rozkládá na malé peptidy,
aminokyseliny, nekonjugovaný MMAE a katabolity nekonjugovaného MMAE. Hladiny metabolitů
MMAE v plazmě u člověka nebyly měřeny.

Studie in vitro naznačují, že MMAE je substrátem CYP3A4/5, ale neindukuje hlavní enzymy CYP.
MMAE je slabý časově závislý inhibitor CYP3A4/5, v klinicky relevantních koncentracích ale není
kompetitivním inhibitorem CYP3A4/5.

MMAE není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6.

Eliminace

Podle populační PK analýzy je konjugát clearance mechanismem s hodnotou 0,9 l/den. Studie in vivo na potkanech, kterým byl podán
polatuzumab vedotin s radioaktivním značením MMAE, prokazují, že většina radioaktivity se
vylučuje stolicí a malá část močí.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetiky polatuzumabu vedotinu v pediatrické populaci

Starší pacienti

Podle populačních PK analýz pacientů ve věku od 19 do 89 let neměl věk žádný vliv na
farmakokinetiku acMMAE a nekonjugovaného MMAE. Mezi pacienty ve věku < 65 let pacienty ve věku ≥ 65 let rozdíl ve farmakokinetice acMMAE a nekonjugovaného MMAE.

Porucha funkce ledvin

Podle populačních PK analýz byly expozice acMMAE a nekonjugovanému MMAE u pacientů
s lehkou funkce ledvin podobné expozicím u pacientů s normální Údaje k hodnocení vlivu těžké dostatečné. Údaje o pacientech s terminálním selháním ledvin a/nebo na dialýze nejsou k dispozici.

Porucha funkce jater

Podle populačních PK analýz měli pacienti s lehkou poruchou funkce jater 2,5× ULN nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5× ULN, n = 133expozicím pacientů s normální funkcí jater o 40 % vyšší.

Údaje k hodnocení vlivu středně těžké na PK nejsou dostatečné. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater nebo transplantací jater
jsou omezené.