Polivy

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika; jiná cytostatika; monoklonální protilátky, ATC kód:
L01FX14.

Mechanismus účinku

Polatuzumab vedotin je konjugát protilátky-léčiva cílený proti antigenu CD79b, který preferenčně
dopravuje silné antimitotikum monomethylauristatin E zhoubných B lymfocytů. Molekula polatuzumabu vedotinu se skládá z MMAE kovalentně vázaného
pomocí štěpitelného linkeru na monoklonální protilátku – humanizovaný imunoglobulin G1.
Monoklonální protilátka se s vysokou afinitou a selektivitou váže na CD79b, složku receptoru na
povrchu B lymfocytů. Exprese CD79b se omezuje na normální B lymfocyty buněknavázání na CD79b dochází k rychlé internalizaci polatuzumabu vedotinu a odštěpení linkeru pomocí
lysozomálních proteáz. To umožňuje dopravení MMAE do buňky. MMAE se váže na mikrotubuly a
blokováním dělení buněk a vyvoláním apoptózy ničí dělící se buňky.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziologie srdce

Podle elektrokardiografických údajů ze dvou otevřených studií s dříve léčenými pacienty s maligními
B lymfomy polatuzumab vedotin v doporučeném dávkování neprodlužoval průměrný interval QTc
v klinicky relevantním rozsahu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dosud neléčený DLBCL

Účinnost přípravku Polivy hodnotila mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie
Zařazení pacienti byli ve věku 18–80 let a měli skóre mezinárodního prognostického indexu [NOS]podtypy velkobuněčného B-lymfomu U pacientů se nevyskytoval lymfom v centrálním nervovém systému stupně > 1.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přípravku Polivy v kombinaci s R-CHP nebo k R-CHOP
po dobu šesti 21denních cyklů, po nichž následovaly další dva cykly samotného rituximabu v obou
ramenech. Pacienti byli stratifikováni podle skóre IPI „bulky“ masy
Přípravek Polivy byl podáván intravenózně v dávce 1,8 mg/kg ve dnu 1 cyklů 1–6. R-CHP nebo
R-CHOP byly podávány ode dne 1 cyklů 1–6; pak byl podáván samotný rituximab ve dnu 1 cyklů 7-8.
V jednotlivých léčebných ramenech byly přípravky podávány následujícím způsobem.
• Rameno s přípravkem Polivy + R-CHP: Polivy 1,8 mg/kg, rituximab 375 mg/m², cyklofosfamid
750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m² a prednison 100 mg/den ve dnech 1–5 každého cyklu,
perorálně.
• Rameno s R-CHOP: rituximab 375 mg/m², cyklofosfamid 750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m²,
vinkristin 1,4 mg/m² a prednison 100 mg/den ve dnech 1–5 každého cyklu, perorálně.

Obě léčebné skupiny měly obecně vyrovnané výchozí demografické parametry a charakteristiku
onemocnění. Medián věku byl 65 let muži, „bulky“ masu mělo 43,8 % pacientů, 38,0 % pacientů mělo skóre IPI = 2; 62,0 % pacientů mělo
skóre IPI = 3–5 a 88,7 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu 3 nebo 4.
Výsledky týkající se buněčného původu s hodnotitelným COO podtypu ABC a 52,7 % pacientů mělo DLBCL podtypu GCB.

Primárním cílovým parametrem ve studii bylo přežití bez progrese onemocnění hodnocené
zkoušejícím lékařem. Medián délky následného sledování byl 28,2 měsíce. Přehled výsledků účinnosti
je uveden v tabulce 5 a na obrázku 1.

Tabulka 5 Přehled účinnosti u pacientů s dosud neléčeným DLBCL ve studii GO
Polivy + R-CHP
n = R-CHOP
n = Primární cílový parametr
Přežití bez progrese1,*
Počet HR Hodnota p3,** 0,Odhadovaná PFS po 2 letech Klíčové sekundární cílové parametry
Přežití bez příhod Počet HR [95% CI] 0,75 [0,58; 0,96]
Hodnota p3,** 0,Míra objektivní odpovědi Počet pacientů s odpovědí Rozdíl v míře odpovědi Míra úplné odpovědi Počet pacientů s odpovědí Rozdíl v míře odpovědi Částečná odpověď 95% CI podle Cloppera a Pearsona [5,22; 10,37] [7,18; 12,97]
CI – interval spolehlivosti; HR – poměr rizik; PFS – přežití bez progrese; EFSeff – účinnost z hlediska přežití
bez příhod – ukazatel počtu příhod EFS způsobených účinností a definovaných jako doba ode dne randomizace
do prvního výskytu kterékoliv z následujících příhod: progrese onemocnění/relaps, úmrtí z jakékoliv příčiny,
primární příčina účinnosti stanovená zkoušejícím lékařem kromě progrese onemocnění/relapsu, která vedla
k zahájení jakékoliv neprotokolární léčby lymfomu prokázala reziduální onemocnění bez ohledu na zahájení či nezahájení NALT.
Podle hodnocení zkoušejícím lékařem
Podle zaslepeného hodnocení nezávislou centrální komisí
Stratifikovaný log-rank test
* Podle luganských kritérií odpovědi z roku ** Stratifikace podle skóre IPI regionu

Klíčový sekundární cílový parametr OS nebyl v termínu interim analýzy zralý a nebyl statisticky
odlišný [stratifikovaný poměr rizik = 0,94
Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese ve studii GO39942

NE – nehodnotitelné

Relabující nebo refrakterní DLBCL

Účinnost přípravku Polivy byla hodnocena v rámci mezinárodní, multicentrické, otevřené studie
randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě přípravkem Polivy a BR nebo samotným BR po dobu šesti
21denních cyklů. Pacienti byli stratifikováni podle trvání odpovědi na poslední předchozí léčbu

Vhodní pacienti nebyli kandidáty na transplantaci hematopoetických kmenových buněk měli relabující nebo refrakterní onemocnění po nejméně jednom předchozím režimu systémové
chemoterapie. Pacienti po předchozí alogenní HSCT, s lymfomem v centrálním nervovém systému,
transformovaným indolentním lymfomem, folikulárním lymfomem stupně 3b, významným
kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, aktivními infekcemi, AST nebo
alaninaminotransferázou bilirubinem ≥ 1,5× ULN, kreatininem > 1,5× ULN základní lymfom, byli ze studie vyloučeni.

Přípravek Polivy byl podáván intravenózně v dávce 1,8 mg/kg v den 2 cyklu 1 a v den 1 cyklů 2 až 6.
Bendamustin byl podáván v dávce 90 mg/m2 intravenózně jednou denně ve dnech 2 a 3 cyklu 1 a ve
dnech 1 a 2 cyklů 2 až 6. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m2 v den 1 cyklů 1 až 6.

Většina z 80 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Polivy a BR 64 z 80 pacientů výkonnostní skóre ECOG 2. Většina pacientů Celkem 48 % pacientů mělo podtyp DLBCL z aktivovaných B lymfocytů DLBCL z B lymfocytů germinálního centra HSCT patřil věk transplantace s 1 předchozí linií, 25 % liniemi léčby. S výjimkou jednoho pacienta nebyl žádný pacient v ramenu studie s přípravkem Polivy
a BR v randomizované fázi II dosud léčen bendamustinem. 80 % pacientů mělo refrakterní
onemocnění. U pacientů, kteří dostávali polatuzumab vedotin společně s BR a měli vyhodnocený
počet CD3+ lymfocytů, byl absolutní počet CD3+ lymfocytů > 200 buněk/μl u 95 % pacientů
hodnocených před léčbou měsíců po ukončení léčby
Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt úplné odpovědi po dni 1 cyklu 6 nebo po poslední dávce studijní léčby
Tabulka 6 Přehled účinnosti u pacientů s dříve léčeným DLBCL ve studii GO
Polivy +
bendamustin +
rituximab
n = Bendamustin +
rituximab
n = Medián sledování 22 měsíců 
Výskyt úplné odpovědi* léčby**

Respondéři Rozdíl ve výskytu odpovědi Hodnota p Trvání odpovědi Počet pacientů zařazených do analýzy 28 Počet Medián DOR HR [95% CI] 0,44 [0,20; 0,95]
Hodnota p na konci léčby**

Respondéři Rozdíl ve výskytu odpovědi Hodnota p Rozdíl ve výskytu odpovědi Hodnota p 95% CI Clopper-Pearson [0,6; 16,9] [0,06; 13,2]
Nejlepší celková odpověď* Respondéři Rozdíl ve výskytu odpovědi Úplná odpověď 95% CI Clopper-Pearson [40,9; 73,0] [9,1; 35,7]
Částečná odpověď 95% CI Clopper-Pearson [4,2; 26,8] [4,2; 26,8]
CI – interval spolehlivosti; CMH – podle Cochrana a Mantela-Haenszela; CR – úplná odpověď; DOR – trvání
odpovědi; HR – poměr rizik; INV – zkoušející lékař; IRC – nezávislá hodnotící komise; NE – nehodnotitelné;
PR – částečná odpověď
* Podle modifikovaných luganských kritérií z roku 2014: požaduje se průkaz CR z kostní dřeně pomocí PET/CT.
Průkaz PR pomocí PET/CT vyžadoval splnění kritérií PET/CT i kritérií CT.
** 6 až 8 týdnů po dni 1 cyklu 6 nebo po poslední dávce studijní léčby.
*** Stratifikace podle trvání odpovědi na předchozí léčbu
Celkové přežití Medián OS v ramenu s přípravkem Polivy společně s BR byl 12,4 měsíce 4,7 měsíce započítání vlivu výchozích kovariátů byl OS HR upraven na 0,59. Kovariáty zahrnovaly primární
refrakterní stav, počet předchozích linií léčby, IPI a předchozí transplantaci kmenových buněk.

Přežití bez progrese který nebyl kontrolován na chybu typu I. Medián PFS v ramenu s přípravkem Polivy společně s BR
byl 7,6 měsíce Neupravený odhad pro PFS HR byl 0,34.

Imunogenita

Stejně jako všechny terapeutické bílkoviny může i léčba polatuzumabem vedotinem vyvolat imunitní
odpověď. Ve studiích GO39442 pacientů pozitivních na protilátky proti polatuzumabu vedotinu; žádný z nich přitom nebyl pozitivní
na neutralizační protilátky. Omezený počet pacientů pozitivních na protilátky proti polatuzumabu
vedotinu neumožňuje dospět k závěrům týkajícím se případného vlivu imunogenity na účinnost či
bezpečnost.

Výsledky vyšetření imunogenity jsou vysoce závislé na několika faktorech včetně senzitivity a
specificity vyšetření, metodiky vyšetření, manipulace se vzorkem, času odběru vzorku, souběžně
užívaných léčivých přípravků a základního onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu
protilátek proti polatuzumabu vedotinu s výskytem protilátek proti jiným přípravkům zavádějící.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Polivy u všech podskupin pediatrické populace v indikaci novotvarů ze zralých
B lymfocytů