Kyntheum

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC
Mechanismus účinku

Brodalumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální imunoglobulin IgG2, který se s vysokou
afinitou váže na humánní IL-17RA a blokuje biologickou aktivitu prozánětlivých cytokinů IL-17A,
IL-17F, heterodimeru IL-17A/F, IL-17C a IL-17E a klinických příznaků spojených s psoriázou. IL-17RA je protein exprimovaný na povrchu buňky a je
nezbytnou součástí receptorových komplexů využívaných různými cytokiny rodiny IL-17. U pacientů
s psoriázou byly zaznamenány zvýšené hladiny cytokinů rodiny IL-17. IL-17A, IL-17F a heterodimer
IL-17A/F vykazují pleiotropní aktivitu; mimo jiné indukují prozánětlivé mediátory, jako je IL-6,
GROα a G-CSF v epitelových buňkách, buňkách endotelu a fibroblastech, které podporují zánět
v tkáni. Bylo prokázáno, že IL-17C indukuje obdobné odpovědi jako IL-17A a IL-17F u keratinocytů.
Blokováním IL-17RA dochází k inhibici reakcí vyvolaných cytokinem IL-17, a tím k normalizaci
zánětlivého stavu pokožky.

Farmakodynamické účinky

V psoriatických ložiscích nacházíme zvýšené hladiny genové exprese IL-17A, IL-17C a IL-17F.
Rovněž zde nacházíme i zvýšené hladiny exprese IL-12B a IL-23A, což jsou geny dvou podjednotek
IL-23, který působí jako transkripční aktivátor pro expresi IL-17A a IL-17F. Při podávání
brodalumabu pacientům s psoriázou byl pozorován pokles hladiny IL-17A a markerů buněčné
proliferace a rovněž došlo ke snížení tloušťky epidermis u biopsií psoriatické kůže na hladiny
sledované u biopsií nepsoriatické kůže, a to až na dobu 12 týdnů od podání léčby.

eDoc-000648230 - Version 11.
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost brodalumabu byla hodnocena ve třech mezinárodních, randomizovaných,
dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických hodnoceních fáze 3 AMAGINE-2 a AMAGINE-3AMAGINE-2 a AMAGINE-3 se také jako kontrola používal aktivní srovnávací přípravek
dvojitě zaslepená fáze o délce 52 týdnů a otevřená dlouhodobá navazující studie.

Přijatí pacienti byli kandidáty pro systémovou terapii, včetně fototerapie a biologických
a nebiologických systémových terapií. Přibližně 21 % pacientů mělo v anamnéze psoriatickou
artritidu. Přibližně 30 % pacientů v minulosti podstoupilo biologickou léčbu a u 13 % pacientů
biologická léčba selhala.

Pacienti byli většinou muži z nich bylo ve věku 65 let a více a 0,3 % bylo starších 75 let. V léčebných skupinách se výchozí skóre
závažnosti místa postiženého psoriázou PASI v rozmezí 9,4 až 72 v rozmezí 10 až 97 mezi „3
V klinickém hodnocení AMAGINE-1 bylo hodnoceno 661 pacientů. Jeho součástí byla 12týdenní
dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná indukční fáze následovaná dvojitě zaslepenou fází stažení
a opakování léčby o délce až 52 týdnů. Pacienti, kteří byli randomizovaní do skupiny s brodalumabem,
dostávali v týdnu 0 dávku každé 2 týdny. V týdnu 12 byli pacienti, kteří byli původně randomizovaní do skupiny
s brodalumabem a kteří obdrželi statické skóre celkového hodnocení lékaře sPGA 0 nebo 1 úspěchbrodalumabu v původní indukční dávce. Pacienti, kteří byli původně randomizováni do skupiny
s placebem a kteří nesplnili kritéria pro opětovnou randomizaci, dostávali brodalumab 210 mg každé
dva týdny od týdnu 12. U pacientů, u kterých znovu došlo k rozvoji onemocnění, bylo
v týdnu 16 a později možné opakovat léčbu a po 12 týdnech této opakované léčby bylo možné použít
záchrannou léčbu.

AMAGINE-2 a AMAGINE-3 byla totožná placebem a ustekinumabem kontrolovaná hodnocení
prováděná u 1 831 byla 12týdenní dvojitě zaslepená, placebem a ustekinumabem kontrolovaná indukční fáze následovaná
dvojitě zaslepenou udržovací fází o délce až 52 týdnů. Pacienti, kteří byli v indukční fázi
randomizovaní do skupiny s brodalumabem, dostávali v týdnu 0 týdnu 1 a týdnu 2 dávku 210 mg nebo 140 mg a poté dostávali tutéž dávku každé 2 týdny. Mezi
pacienty randomizovanými do skupiny s ustekinumabem dostávali pacienti s tělesnou hmotností
≤ 100 kg dávku 45 mg a pacienti s tělesnou hmotností > 100 kg dávku 90 mg v týdnu 0, 4 a 16 a poté
tutéž dávku dostávali každých 12 týdnů. V týdnu 12 byli pacienti, kteří byli původně randomizovaní
do skupiny s brodalumabem, opět randomizovaní do skupin, které během udržovací fáze
dostávaly 210 mg každé 2 týdny, 140 mg každé 2 týdny, 140 mg každé 4 týdny, nebo 140 mg
každých 8 týdnů. Pacienti, kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem, dostávali od
týdnu 12 každé 2 týdny 210 mg brodalumabu. Od týdnu 12 dostávali pacienti ve skupině
s ustekinumabem i nadále ustekinumab a poté byli v týdnu 52 převedeni na dávku 210 mg
brodalumabu každé 2 týdny. Pro pacienty s nedostatečnou odpovědí podle jediného hodnocení sPGA
≥ 3 nebo přetrvávajícího hodnocení sPGA se skóre 2 po dobu minimálně 4 týdnů byla
počínaje 16. týdnem k dispozici záchranná léčba.

eDoc-000648230 - Version 11.
Tabulka 2: Přehled hlavních výsledků účinnosti

AMAGINE-1 AMAGINE-2 a AMAGINE- Placebo

Brodalumab
210 mg Q2W
Placebo

Brodalumab
210 mg Q2W
Ustekinumab

n-randomizováno 220 222 624 1 236 n-dokončili týden 12 209 212 601 1 205 n-v udržovací fázi 84 83 – 339 n-dokončili týden 52 2 74 – 236
PASI
PASI výchozí skóre
19,7 ± 7,7 19,4 ± 6,6 20,2 ± 8,4 20,3 ± 8,3 20,0 ± 8,PASI 75 v týdnu 12 PASI 75 v týdnu 52 sPGA sPGA 0 nebo 1 v týdnu 12 1 76* 4 79* 59*
sPGA 0 nebo 1 v týdnu 52 0 83* – 65
PSI
PSIvýchozí skóre
19,0 ± 6,7 18,9 ± 6,7 18,8 ± 6,9 18,7 ± 7,0 18,8 ± 6,PSIrespondér v týdnu 12Q2W = každé 2 týdny.
PSI = dotazník ohledně příznaků psoriázy
Přičítání non-respondérům je použito k započítání chybějících údajů.
V důsledku nové randomizace do jiných zkoumaných schémat dávkování je v několika ramenech „n-
v udržovací fázi“ podstatně nižší než „n-randomizováno“. Udržovací fáze ve studiích AMAGINE-a AMAGINE-3 nezahrnovaly skupinu s placebem.
* p-hodnota oproti odpovídajícímu placebu, upravená podle stratifikačních faktorů < 0,001.

Odpověď PASI 75 po 2 týdnech v hodnoceních fáze 3 ležela v rozsahu mezi 20 % a 25 % ve srovnání
s placebem
eDoc-000648230 - Version 11.
Obrázek 1: Skóre PASI 100 během indukční a udržovací fáze pro brodalumab a ustekinumab



n = počty pacientů, které byly uváděny při vstupu do studie, v týdnu 12 a v týdnu 52.
Q2W = každé 2 týdny.
* Pacientům byl v indukční fázi podáván ustekinumab a používali jej i v udržovací fázi.
** Pacientům byl v indukční fázi podáván brodalumab 210 mg každé 2 týdny a v udržovací fázi byli znovu
randomizováni do skupiny s brodalumabem 210 mg každé 2 týdny.
NRI = přičítáno non-respondérům.

V žádném ze tří klinických hodnocení nebyly zjištěny žádné rozdíly z hlediska odpovědi na
brodalumab na základě následujících podskupin, a to v žádném z klíčových cílových parametrů
[PASI 75, PASI 100, úspěch dle sPGA předchozí systémová léčba nebo fototerapie, předchozí používání biologických přípravků a selhání
biologické léčby.

Společně s primárními cílovými parametry účinnosti byla v týdnu 12 pozorována klinicky významná
zlepšení v indexu závažnosti psoriázy skalpu PSSI a v týdnu 12 a 52 v indexu závažnosti psoriázy nehtů NAPSI
Kvalita života / výsledky hlášené pacienty
Procenta pacientů, kteří v dotazníku PSI příznakypopraskání a odlupování
Pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli celkového skóre indexu DLQI s placebem v klinických hodnoceních AMAGINE-1, AMAGINE-2 a AMAGINE-3 hodnota < 0,001
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s brodalumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s ložiskovou psoriázou o použití u dětí viz bod 4.2eDoc-000648230 - Version 11.