Talzenna

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XKMechanismus účinku
Talazoparib je inhibitor enzymů PARP, PARP1 aPARP2. Enzymy PARP se účastní buněčných
signálních drah při odpovědi na poškození DNA, jako je oprava DNA,genová transkripce abuněčná
smrt. Inhibitory PARP 2mechanismů, inhibice katalytické aktivity PARP aPARP „trapping“, při kterémse protein PARP
navázaný na PARPi neodděluje ihned od DNA léze, abrání tímopravě, replikaci atranskripci DNA
avkonečném důsledku vede kapoptóze a/nebo buněčné smrti. Léčba nádorových buněčných linií,
které obsahují defekty vgenech pro opravu DNA, talazoparibem vmonoterapii vede ke zvýšeným
hladinám γH2AX, což je marker dvouvláknových zlomů vDNA, anásledně ke snížené buněčné
proliferaci azvýšené apoptóze. Protinádorová aktivita talazoparibu byla také pozorována vPDX
dříve léčen režimem na bázi platiny. Vtomto PDX modelu talazoparib snižoval růst nádoru azvyšoval
hladinu γH2AX aapoptózu vnádoru.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek talazoparibu na srdeční repolarizaci byl vyhodnocen pomocí časově synchronizovaných
elektrokardiogramů srdeční frekvenci u37pacientů spokročilými solidními nádory. Talazoparib neměl klinicky relevantní účinek na
prodloužení QTc intervalu při maximální klinické doporučené dávce 1mg jednou denně.
Klinická účinnost abezpečnost
Randomizovaná studie EMBRACA fázeEMBRACA byla otevřená randomizovaná multicentrická studie se 2paralelními ramenysrovnávající
přípravek Talzenna schemoterapií sHER2-negativním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomemprsuse zárodečnými
mutacemi BRCA, kteří vminulosti nepodstoupili více než 3cytotoxické chemoterapeutické režimy
proti metastazujícímunebo lokálně pokročilému onemocnění. Bylo vyžadováno, aby pacienti
vminulosti podstoupili léčbu antracyklinem a/nebo taxanem vnastavení neoadjuvantním, adjuvantníma/nebo pro metastazující onemocnění. Pacienti spředchozí
terapií na bázi platiny proti pokročilému onemocnění nesměli během léčby platinou vykazovat žádné
známky progrese onemocnění. Nebyla povolena předchozí léčba žádnými inhibitory PARP.
Ze431pacientů randomizovaných ve studii EMBRACA byla u408 hodnocení centrálně potvrzena škodlivá nebo suspektní škodlivá mutace gBRCAm; u354 toto potvrzení provedeno pomocí testu BRACAnalysis CDx®. Mutační stav BRCA knádorovémuonemocněníprsu1 [BRCA1] pozitivní nebo gen susceptibility knádorovému
onemocněníprsu2 [BRCA2] pozitivníCelkem 431pacientů bylorandomizováno vpoměru 2:1 adostávali tobolky přípravku Talzenna
1mg jednou denně nebo chemoterapii při standardních dávkách až do progrese nebo nepřijatelné
toxicity. Ze431pacientů randomizovaných ve studii EMBRACA bylo 287randomizováno do ramene
spřípravkem Talzenna a144 do rameneschemoterapií.Randomizace byla stratifikována podle
předchozího použití chemoterapie proti metastazujícímuonemocnění triplenegativního stavu nádoru metastáz vcentrálním nervovém systému vanamnéze Demografické údaje, výchozí stav acharakteristiky onemocnění byly mezi oběma ramenyobecně
podobné Tabulka4.Demografické údaje, výchozí stav acharakteristikyonemocnění –studie
EMBRACA
Talazoparib
<50182 50 až <6578 ≥6527 Pohlaví, n Ženy283 Muži4 Rasa, n Asiati31 Černoši nebo Afroameričani12 Běloši192 Jiné5 Nehlášeno47 Stav výkonnosti podle ECOG, n 0153 1127 26 Chybí1 Stav hormonálníhoreceptoru, n HER2-pozitivní0 Triplenegativní130 Hormonálníreceptor-pozitivní PgR-pozitivní)
157 BRCA stav podle vyšetření vcentrální nebo lokální
laboratoři, n287 Pozitivní na mutaci BRCA1133 Pozitivní na mutaci BRCA2154 Doba od prvotní diagnózy nádorového onemocněníprsu do diagnózy pokročilého nádorového
onemocněníprsu nMedián1,92,Minimum, maximum0, 220, Kategorie doby od prvotní diagnózy nádorového onemocněníprsu do diagnózy pokročilého
nádorového onemocněníprsu
<12 měsíců108 ≥12 měsíců178 Počet předchozích cytotoxických režimů proti lokálně pokročilému nebo metastazujícímu
onemocnění
Průměr metastazujícímuonemocnění, n 0111 1107 257 311 ≥41 Tabulka4.Demografické údaje, výchozí stav acharakteristikyonemocnění –studie
EMBRACA
Talazoparib
Taxan262 Antracyklin243 Platina46 Zkratky: BRCA=gen susceptibility knádorovémuonemocněníprsu; ER=estrogenový receptor;
HER2=receptor lidskéhoepidermálního růstového faktoru2; N=počet pacientů; n=počet pacientů
vkategorii; PgR=progesteronový receptor.
Primárním cílovým parametremúčinnosti bylo přežití bez progrese hodnocení odpovědi usolidních nádorů verze 1.1 na základě zhodnocení zaslepenou nezávislou centrální revizí byly výskytobjektivní odpovědi Studie prokázala statisticky významné zlepšení vPFS, primárním cílovém ukazateli,spřípravkem
Talzenna vporovnání schemoterapií. Vdobě finální analýzy OS nebylžádný statisticky významný
účinekna OS.Údaje oúčinnosti pro studii EMBRACA jsou shrnuty vtabulce5. Na obrázku1 jsou
znázorněny Kaplan-Meierovy křivky pro PFSana obrázku3pro OS.
Tabulka5.Souhrn výsledků vztahujících se kúčinnosti–studie EMBRACA*
TalazoparibChemoterapie
PFSpodle BICRn=287n=Příhody, počet Medián Medián 2stranná p-hodnotabp=0,Objektivní odpověď podle zkoušejícíhod,en=219n=ORR, %2stranná p-hodnotafp<0,Délka trvání odpovědi podle zkoušejícíhodn=137n=Medián Mantel-Haenszel; CR=úplná odpověď; IQR=mezikvartilové rozpětí; ITT=Intent-to-Treat; ORR=výskyt
objektivní odpovědi; OS=celkové přežití; PARP=polyprogrese; PR=částečná odpověď; RECIST 1.1=kritéria hodnocení odpovědi usolidních nádorů verze 1.*PFS, ORR adélka trvání odpovědi jsou založeny na datu ukončení sběru dat 15.září2017 amediánu
následného sledování pro PFS 13,0měsíce CI: 4,6; 11,1následného sledování 44,9měsíce 34,3; 43,0a.Poměr rizik byl založen na stratifikovaném Coxově regresním modelu sléčbou jako jedinou proměnnou
metastázy vcentrálním nervovém systému vanamnézeb.Stratifikovaný log-rank test.
c.Vdobě finální analýzy OS 46,3% pacientů randomizovaných do ramenestalazoparibem a41,7% pacientů
randomizovaných do rameneschemoterapií následně dostávalo terapii na bázi platiny a4,5% pacientů
randomizovaných doramenestalazoparibem a32,6% pacientů randomizovaných do rameneschemoterapií
následně dostávalo léčbu inhibitory PARP.
d.Provedeno vITT spopulací směřitelným onemocněním aobjektivní odpovědí. Výskytúplné odpovědi byla
5,5% pro talazoparib a0% pro ramenoschemoterapií.
e.Podle RECIST 1.1, potvrzení CR/PR nebylo vyžadováno.
f.Stratifikovanýtest CMH.
Obrázek1.Kaplan-Meierovy křivky PFS –studie EMBRACA
Zkratky: CI=interval spolehlivosti; PFS=přežití bez progrese.
Byla provedena série analýz PFS upředem specifikovaných podskupin na základě prognostických
faktorů avýchozích parametrů scílem prozkoumat vnitřní konzistenci účinku léčby. Vsouladu
scelkovými výsledky bylo uvšech jednotlivých podskupin pacientů pozorováno snížení rizika
progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramenestalazoparibem Obrázek2.Forest plotPFS analýz uhlavních podskupin –studie EMBRACA
Zkratky: aBC=pokročilé nádorové onemocnění prsu; BRCA=gen susceptibility knádorovému onemocnění
prsu; CI=interval spolehlivosti; CNS=centrální nervový systém; HR+=hormonálníreceptor pozitivní;
Počet pacientů Poměr rizik
6Talazoparibu 
6'?
b
Všichni randomizovaní pacientiStav hormonálníhoreceptoru
TNBC vychází znejaktuálnější biopsie
HR+ vychází znejaktuálnější biopsie
Metastáze vCNSv anamnéze
Ano
Ne
Předchozí léčba platinou
Ano
Ne
Předchozí režimy cytostatické chemot. proaBC
≥036912151821242730333639Čas Pr
av
dě
po
do
bn
os
t p
řež
ití
be
zp
rog
res
e (
%95% CI Chemoterapie
Medián PFS=5,6 měsíců
95% CI Počet pacientů v riziku
ITT=Intent-to-Treat; PCT=léčba zvolená lékařem TLZ=talazoparib; TNBC=triplenegativní karcinomprsu.
Obrázek3.Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití –studie EMBRACA
Zkratky: CI=interval spolehlivosti; OS=celkové přežití.
Vprimární analýze byla p-hodnota založena na stratifikovaném log-rank testu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
stalazoparibem uvšech podskupin pediatrické populace vindikaci karcinomprsu udětí viz bod4.2