Ziviba Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující hladinu lipidů, kombinace s jinými látkami
upravujícími hladinu lipidů.
ATC kód: C10BA
Mechanismus účinku
Ziviba obsahuje ezetimib a rosuvastatin, dvě sloučeniny snižující hladinu lipidů, jejichž mechanismy
účinku se vzájemně doplňují. Přípravek Ziviba snižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový C), LDL-
C, apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol v nevysokodenzitních lipoproteinech
(non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol v lipoproteinech s vysokou denzitou (HDL-C) prostřednictvím
duální inhibice syntézy a absorpce cholesterolu.

Rosuvastatin
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje míru
konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárním
místem působení rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje uptake a
katabolizmus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech, a snižuje tak celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a
zvyšuje HLD cholesterol. Snižuje také ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz
tabulka 1). Rosuvastatin rovněž snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, poměr non-HDL-
C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.

Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna oproti výchozí hodnotě)

Dávka N LDL-C Celkový C HDL-C TG non-HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutický účinek se projeví v průběhu jednoho týdne od zahájení léčby a 90% maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo během 4 týdnů a poté je
udržována.

Ezetimib
Mechanismus účinku
Ezetimib patří do nové kategorie sloučenin snižujících hladinu lipidů, které selektivně inhibují
intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním
podání a jeho mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku jiných kategorií sloučenin snižujících
hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny
fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je transportní protein sterolů, Niemann-Pick
C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální uptake cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede
ke snížení odvádění cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a
společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve dvoutýdenní
klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií ezetimib inhiboval intestinální absorpci cholesterolu
o 54 % ve srovnání s placebem.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu, aniž by jakkoli ovlivnil absorpci
triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích
rozpustných vitamínů A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Podávání ezetimibu se
statinem je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s anamnézou ischemické
choroby srdeční a akutního koronárního syndromu.

Souběžné podávání rosuvastatinu a ezetimibu
Klinická účinnost
Šestitýdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami hodnotila
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní dávce rosuvastatinu ve srovnání se
dávkou rosuvastatinu zvyšující se z 5 na 10 mg nebo z 10 na 20 mg (n=440). Sloučené údaje prokázaly,
že ezetimib přidaný ke stabilní dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snížil LDL cholesterol o 21 %.
Oproti tomu zdvojnásobení rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo LDL cholesterol o 5,7 % (rozdíl
mezi skupinami 15,2 %, p < 0,001).
Individuálně ezetimib plus rosuvastatin 5 mg snižovaly LDL cholesterol více než rosuvastatin 10 mg
(12,3% rozdíl, p < 0,001) a ezetimib plus rosuvastatin 10 mg snižovaly LDL cholesterol více než
rosuvastatin 20 mg (17,5% rozdíl, p < 0,001).

Šestitýdenní randomizovaná studie byla navržena k hodnocení účinnosti a bezpečnosti rosuvastatinu mg podávaného samostatně nebo v kombinaci s ezetimibem 10 mg u pacientů s vysokým rizikem
ischemické choroby srdeční (n=469). Významně více pacientů užívajících rosuvastatin/ezetimib než
samostatně podávaný rosuvastatin dosáhlo cíle LDL cholesterolu dle ATP III (< 100 mg/dl, 94,0 % vs.
79,1 %, p < 0,001). Rosuvastatin 40 mg byl účinný při zlepšování aterogenního lipidového profilu u této
vysoce rizikové populace.

Randomizovaná, otevřená, 12týdenní studie hodnotila úroveň snížení LDL v každém ramenu léčby
(rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40/ezetimib
10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg). Snížení oproti výchozí hodnotě u kombinací s nízkou dávkou
rosuvastatinu bylo 59,7 %, což je významně lepší než u kombinací s nízkou dávkou simvastatinu, 55,% (p < 0,05). Léčba kombinací s vysokými dávkami rosuvastatinu snížila LDL cholesterol o 63,5 % ve
srovnání se snížením o 57,4 % při kombinaci s vysokými dávkami simvastatinu (p < 0,001).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Ziviba u všech podskupin pediatrické populace při léčbě zvýšené hladiny cholesterolu
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).