Ziviba Bezpečnost (v těhotenství)

Ve studiích kombinované terapie statiny a ezetimibem byly pozorovány toxické účinky, které byly v
zásadě stejné jako toxické účinky obvykle související se statiny. Některé z toxických účinků byly
výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samostatně podávanými statiny. To je připisováno
farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k
žádným takovým interakcím nedocházelo.
Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším, než je terapeutická
dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500násobek až 2 000násobek
hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny
žádný genotoxický potenciál. Testy dlouhodobé karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Souběžné podávání statinů a ezetimibu u potkanů nebylo teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (fúze hrudních a kaudálních obratlů, zmenšený počet
kaudálních obratlů).

Rosuvastatin: Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
genotoxicity a karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy účinků na
hERG nebyly hodnoceny. Dále uvedené nežádoucí účinky nebyly zjištěny v klinických studiích, ale byly
pozorovány u zvířat při expozičních limitech podobných klinickým expozičním limitům:
histopatologické změny jater ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře
s účinky na žlučník u psů, ale nikoli u opic, vzniklé pravděpodobně v důsledku farmakologického
působení rosuvastatinu. U opic a psů byla navíc ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita.
Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, byla doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností
vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic
dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

Ezetimib: Studie na zvířatech hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro
toxické účinky. U psů, jimž byl ezetimib podáván po dobu 4 týdnů (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5krát až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány
dávky až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. V souvislosti s terapeutickým používáním ezetimibu
nelze vyloučit litogenní riziko.
Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů, u potkanů ani králíků se neprokázala
jeho teratogenita a neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž
byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou. Společné
podávání ezetimibu s lovastatinem mělo embryoletální účinky.