Xromi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX05.

Mechanismus účinku
Hydroxykarbamid je perorálně aktivní cytostatikum.
Mechanismus působení hydroxykarbamidu není zatím zcela objasněn, ale zdá se, že působí
prostřednictvím interference se syntézou DNA tak, že působí jako inhibitor ribonukleotid reduktázy,
aniž by narušoval syntézu kyseliny ribonukleové nebo proteinu.

Jedním z mechanismů, kterým hydroxykarbamid působí, je zvýšení koncentrací fetálního
hemoglobinu hemoglobinu studiích došlo po podávání hydroxykarbamidu k významnému zvýšení hladiny HbF ve srovnání s
výchozími hodnotami.
V nedávné době se prokázalo, že hydroxykarbamid je spojen s tvorbou oxidu dusnatého, což
naznačuje, že oxid dusnatý stimuluje produkci cyklického guanozin-monofosfátu aktivuje proteinkinázu a zvyšuje produkci HbF. K jiným známým farmakologickým účinkům
hydroxykarbamidu, které mohou přispívat k jeho prospěšným účinkům při srpkovité anémii, patří
pokles počtu neutrofilů, zvýšení deformovatelnosti srpkovitých buněk a změněná adheze červených
krvinek k endotelu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkazy o účinnosti hydroxykarbamidu při snižování vazookluzivních komplikací srpkovité anémie u
pacientů starších 2 let pocházejí ze čtyř randomizovaných kontrolovaných studií pivotních studií jsou navíc podložena observačními studiemi, včetně některých dlouhodobých
sledování.

Multicentrická studie hydroxykarbamidu při srpkovité anémii Studie MSH byla multicentrická, randomizovaná a dvojitě zaslepená a porovnávala hydroxykarbamid
s placebem u dospělých se srpkovitou anémií bolestivých krizí. Bylo randomizováno celkem 299 účastníků; 152 dostávalo hydroxykarbamid a
147 odpovídající placebo. Podávání hydroxykarbamidu bylo zahájeno nízkou dávkou denútlumu kostní dřeně, jak bylo posouzeno na základě neutropenie nebo trombocytopenie. Jakmile se
krevní obraz upravil, léčb;a byla znovu zahájena v dávce o 2,5 mg/kg denně nižší než toxická dávka.
Mezi skupinou s hydroxykarbamidem a skupinou s placebem byl statisticky významný rozdíl v
průměrném ročním výskytu krizí Studie rovněž ukázala zvýšení mediánu času od zahájení léčby do první bolestivé krize ve skupině s hydroxykarbamidem ve srovnání s 1,35 měsíce ve skupině s placebembolestivé krize placebemsrovnání se 7,04 měsíce ve skupině s placebemU pacientů užívajících hydroxykarbamid byl ve srovnání s pacienty užívajícími placebo také snížen
výskyt akutního hrudního syndromu onemocnění. Hydroxykarbamid ve srovnání s placebem nesnížil rychlost sekvestrace jater nebo
sleziny.

V souladu s mechanismem účinku hydroxykarbamidu studie MSH také prokázala statisticky
významné zvýšení hladin HbF hemoglobinu ve skupinách pacientů léčených hydroxykarbamidem. Studie MSH prokázala zvýšenou
hematologickou toxicitu, což vedlo ke snížení dávky ve skupině s hydroxykarbamidem oproti skupině
s placebem, ale nebyly pozorovány infekce související s neutropenií ani epizody krvácení v důsledku
trombocytopenie.

Pediatrická populace

Zkřížené srovnání s placebem Byla provedena randomizovaná zkřížená studie, do které bylo zapojeno 25 dětí a mladých dospělých
anamnézou cévní mozkové příhody, akutního hrudního syndromu, opakovaných krizí bez intervalu
bez obtíží nebo sekvestrace slezinyjejich délka. Pacienti byli randomizováni a dostávali buď nejprve po dobu 6 měsíců hydroxykarbamid
a poté po dobu 6 měsíců placebo, nebo dostávali nejprve placebo a poté po dobu 6 měsíců
hydroxykarbamid. Hydroxykarbamid byl podáván v počáteční dávce 20 mg/kg/den. Dávka byla
zvýšena na 25 mg/kg denně, pokud byla změna HbF po 2 měsících < 2 %. Dávka byla snížena o 50 %
v případě toxicity pro kostní dřeň.
Studie uvádí, že u 16 pacientů z 22 hospitalizace z důvodu bolestivých epizod ve srovnání s pouhými 3 z 22 placebo. Kromě toho došlo ke snížení průměrné délky hospitalizace; 5,3 dne ve skupině s
hydroxykarbamidem a 15,2 dne ve skupině s placebem. Ve studii nebyla zaznamenána žádná úmrtí. U
skupiny s hydroxykarbamidem bylo hlášeno zvýšení hladiny HbF a snížení absolutního počtu
neutrofilů. Podobně se po šesti měsících léčby ve skupině s hydroxykarbamidem významně zvýšila
hladina hemoglobinu a střední objem erytrocytu krvinek se významně snížil. Výsledky této studie jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3 níže.

Tabulka 2: Počet hospitalizací a počet dnů v nemocnici podle léčby
Hydroxykarbamid Počet hospitalizací
16 1 2 2 3 3 0 4 1 5 0 Počet dnů v nemocnici
16 1–10 2 >10 4 Rozmezí: 0–19 0–
Tabulka 3: Průměrné hematologické hodnoty před léčbou a po 6 měsících léčby hydroxykarbamidem

Před léčbou
hydroxykarbamidem
Po léčbě
hydroxykarbamidem
Hodnota p
Hemoglobin MCV hemoglobin v erytrocytu
33,0 ± 2,08 32,3 ± 1,12 nevýznamné
Krevní destičky Počet bílých krvinek Nízká fixní dávka hydroxykarbamidu u dětí se srpkovitou anémií V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii provedené v terciární nemocnici v
Indii bylo 60 dětí krizemi vyžadujícími hospitalizaci ročně randomizováno do skupiny s fixní dávkou 10 mg/mg
hydroxykarbamidu denně Primárním cílovým parametrem bylo snížení četnosti vazookluzivních krizí na pacienta za rok. K
sekundárním parametrům patřilo snížení četnosti krevních transfuzí a hospitalizací a zvýšení hladin
HbF.

Po 18 měsících léčby byl mezi skupinou s hydroxykarbamidem a skupinou s placebem významný
rozdíl v počtu vazookluzivních krizí, průměrný rozdíl –9,60 Rovněž byl mezi skupinou s hydroxykarbamidem a skupinou s placebem významný rozdíl v počtu
krevních transfuzí, průměrný rozdíl –1,85 hospitalizací, průměrný rozdíl –8,89 průměrný rozdíl –4,00 dnů tabulce 4.

Studie také ukázala statisticky významné zvýšení hladin HbF a Hb a pokles markerů hemolýzy ve
skupinách léčených hydroxykarbamidem.

Tabulka 4: Srovnání počtu klinických příhod před intervencí a po intervenci ve skupinách s
hydroxykarbamidem a s placebem

Hydroxykarbamid Placebo
Počet příhod /
pacient/rok
Před Po měsících
Před Po měsících
Hodnota p1 Hodnota pVazookluzivní
krize
12,13 ± 8,56 0,6 ± 1,37 11,46 ± 3,01 10,2 ± 3,24 0,10  0,Krevní
transfuze
2,43 ± 0,69 0,13 ± 0,43 2,13 ± 0,98 1,98 ± 0,82 0,25  0,Hospitalizace 10,13 ± 6,56 0,70 ± 1,28 9,56 ± 2,91 9,59 ± 2,94  0,1. Hodnota p je výchozí hodnota pro srovnání mezi skupinami s hydroxykarbamidem a placebem.
2. Hodnota p je hodnota po 18 měsících pro srovnání mezi skupinami s hydroxykarbamidem a
placebem

Primární prevence cévní mozkové příhody Transkraniální dopplerovské vyšetření TWiTCHporovnávala 24měsíční standardní léčbu průtoku stanovenými TCD závažnou vaskulopatii, zdokumentovanou klinickou cévní mozkovou příhodu ani tranzitorní
ischemickou ataku. Primárním cílem této studie bylo zjistit, zda by hydroxykarbamid po počátečním
období transfuzí mohla udržovat rychlosti TCD stejně účinně jako trvalé krevní transfuze.
Subjekty, které byly přiřazeny ke standardní léčbě aby byl HbS udržen na úrovni 30 % nebo nižší, zatímco pacienti, kteří byli přiřazeni k alternativní
léčbě perorálně hydroxykarbamid v dávce 20 mg/kg/den, která byla zvýšena na maximální tolerovanou
dávku každého účastníka. Tato studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu, s primárním
cílovým parametrem rychlosti TCD po 24 měsících a za kontroly výchozích hodnot Rozpětí non-inferiority bylo 15 cm/s. Při první plánované průběžné analýze byla non-inferiorita
prokázána a zadavatel studii ukončil. Konečné rychlosti TCD byly na základě modelu 143 cm/s CI 140–146dostávaly hydroxykarbamid, s rozdílem 4,54 cm/s pokud jde o život ohrožující neurologické příhody. Ve skupině s hydroxykarbamidem se více než ve
skupině s transfuzemi zlepšila nadměrná zátěž železem, s větší průměrnou změnou sérového feritinu
+2,4 mg/g suché hmotnosti jater, p = 0,0011