Votubia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG
Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-aktivity ribozomální protein-S6-kinázy elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
Everolimus může redukovat hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru U pacientů s TSC zvyšuje léčba everolimem hladiny VEGF-A a snižuje hladiny VEGF-D. Everolimus
je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk
hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních
nádorech in vitro a in vivo.

Dva primární regulátory signalizace mTORC1 jsou tuberin-sklerózní komplexy 1 & 2 patřící mezi onkogenní supresory. Ztráta buď TSC1 nebo TSC2 vede ke zvýšení hladiny rheb-GTP,
patřící do rodiny ras GTPáz, které interagují s komplexem mTORC1 a způsobují jeho aktivaci.
Aktivace mTORC1 vede ke spuštění kinázové signální cesty zahrnující aktivaci S6 kináz. Při
onemocnění syndromem TSC vedou inaktivační mutace v genech TSC1 nebo TSC2 ke vzniku
hamartomů kdekoli v lidském těle.

Klinická účinnost a bezpečnost

Renální angiomyolipom spojený s TSC
EXIST-2 účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Votubia u pacientů s TSC a renálním
angiomyolipomem. Pro vstup do studie bylo vyžadováno zjištění minimálně jednoho angiomyolipomu
s průměrem ≥3 cm v největším průměru užitím CT/MRI
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt odpovědi angiomyolipomu založený na
nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení. Analýza byla stratifikována podle použití
antiepileptik, která indukují enzymy, v čase randomizace
Klíčové sekundární cílové parametry zahrnují dobu do progrese angiomyolipomu a četnost odpovědi
kožních lézí.

Bylo randomizováno celkem 118 pacientů, 79 pro přípravekVotubia 10 mg denně a 39 pro placebo.
Medián věku byl 31 let muži a 89,0 % pacientů bylo bílé rasy. Ze zařazených pacientů 83,1 % mělo angiomyolipomy ≥4 cm
embolizaci/nefrektomii, 96,6 % pacientů mělo při vstupu do studie kožní léze a 44,1 % pacientů mělo
cílové SEGA
Výsledky prokázaly, že primární cíl týkající se nejlepší celkové odpovědi angiolipomu byl dosažen
s celkově nejlepší četností odpovědi 41,8 % oproti 0 %
Pacientům, kteří původně dostávali placebo, bylo umožněno přejít na léčbu everolimem v období
progrese angiomyolipomu a po zjištění, že léčba everolimem byla účinnější než užívání placeba.
V době finální analýzy 204,1 týdnů 58,0 %
U pacientů léčených everolimem nebyly v průběhu studie hlášeny žádné případy nefrektomie
související s angiomyolipomem a pouze v jednom případě byla hlášena embolizace ledviny.

Tabulka 4 EXIST-2 – Odpověď angiomyolipomu

Primární analýza3 Finální analýza Votubia Placebo p-hodnota Votubia
n= n=79 n=39
Primární analýza
Četnost odpovědí
angiomyolipomu1,2 – %
41,8 0 <0,0001 58,48,3; 67, 95% CI 30,8; 53,4 0,0; 9,0
Nejlepší celková odpověď angiomyolipomu – %
Odpověď 41,8 0 58, Stabilní onemocnění 40,5 79,5 30, Progrese 1,3 5,1 0, Nevyhodnotitelné 16,5 15,4 10,1 Na základě nezávislého radiologického vyhodnocení
Odpovědi angiomyolipomu byly potvrzeny opakovaným vyšetřením.
Odpovědi byly definovány jako: ≥50% snížení celkového objemu
angiomyolipomu v porovnání s výchozím stavem, plus absence nového
angiomyolipomu ≥1,0 cm v největším průměru, plus žádné zvětšení objemu
ledvin >20 % od výchozího stavu, plus absence krvácení stupně ≥souvisejícího s angiomyolipomem.
Primární analýza dvojitě zaslepené fáze
Finální analýza zahrnující pacienty, kteří přešli z léčby placebem; medián
trvání expozice everolimu byl 204,1 týdnů


Konzistentní léčebné účinky na četnost odpovědí u angiomyolipomu byly pozorovány ve všech
hodnocených podskupinách takového antiepileptika, pohlaví, věk a rasa
V období finální analýzy došlo ke zmenšení objemu angiomyolipomu dlouhodobou léčbou
přípravkem Votubia. V týdnu 12, 96 a 192 bylo pozorováno ≥30% zmenšení objemu u 75,0 %, 80,6 %
a 85,2 % léčených pacientů. Podobně ve stejném období bylo pozorováno ≥50% zmenšení objemu u
44,2 %, 63,3 % a 68,9 % léčených pacientů.

Medián doby do progrese renálního angiomyolipomu byl 11,4 měsíce v rameni s placebem, v rameni
s everolimem nebyl dosažen pacientů v rameni s everolimem oproti 20,5 % v rameni s placebem. Odhadované výskyty přežití bez
progrese v 6 měsících byly 98,4 % pro rameno s everolimem a 83,4 % pro rameno s placebem.
V období finální analýzy nebyl dosažen medián doby do progrese angiomyolipomu. Progrese
angiomyolipomu byla pozorována u 14,3 % pacientů. Odhadované výskyty přežití bez progrese
angiomyolipomu ve 24 měsících a ve 48 měsících byly 91,6 % a 83,1 %.

V primární analýze pro rameno s přípravkem Votubia byl pozorován výskyt odpovědí kožních lézí
26,0 % V období finální analýzy se výskyt odpovědí kožních lézí zvýšil na 68,2 % přičemž jeden pacient nahlásil potvrzenou kompletní klinickou odpověď kožních lézí a žádný
z pacientů neměl zkušenost s progresí onemocnění jako nejlepší léčebná odpověď.

V explorativní analýze pacientů s TSC s angiomyolipomem, kteří měli také SEGA, byl výskyt SEGA
odpovědi progresev rameni s placebem se SEGA lézí na počátku
Následná analýza podskupin EXIST-2 analýzy, prokázala, že četnost odpovědí angiomyolipomu se snižuje pod hranicí 5 ng/ml
Tabulka 5 EXIST-2 – Výskyt odpovědi angiomyolipomu podle Cmin zprůměrované v čase,
v období primární analýzy

Časově zprůměrovaná
Cmin
Počet pacientů Výskyt odpovědí 95% konfidenční interval
≤5 ng/ml 20 0,300 0,099; 0,>5 ng/ml 42 0,524 0,373; 0,Rozdíl1 -0,224 -0,475; 0,1 Rozdíl je “≤5 ng/ml” mínus “>5 ng/ml”

SEGA spojená s TSC
Studie fáze III u pacientů se SEGA
EXIST-1 s přípravkem Votubia porovnávaným s placebem byla provedena u pacientů se SEGA, bez ohledu na
věk. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro užívání přípravku Votubia nebo odpovídajícího
placeba. Pro zařazení do studie byla požadovaná přítomnost minimálně jedné SEGA léze o velikosti
≥1,0 cm v nejdelším průměru určená užitím MRI Dále byla pro vstup vyžadovaná sériová radiologická evidence růstu SEGA, výskyt nové léze SEGA
≥1 cm v nejdelším průměru, nebo nový anebo zhoršující se hydrocefalus.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt SEGA odpovědi založený na nezávislém
centrálním radiologickém zhodnocení. Analýza byla stratifikována podle použití antiepileptik, která
indukují enzymy, v čase randomizace
Klíčové sekundární parametry v hierarchickém pořadí sledování zahrnovaly absolutní změnu četností
veškerých epileptických záchvatů během 24hodinového EEG od výchozího stavu do 24. týdne, doby
do progrese SEGA a výskytu odpovědi kožních lézí.

Celkem bylo randomizováno 117 pacientů, 78 pro přípravek Votubia a 39 pro placebo. Obě léčebná
ramena byla obecně dobře vyvážená s ohledem na demografické charakteristiky a charakteristiky
onemocnění ve výchozím stavu a anamnézu předchozí léčby SEGA. V celkové pacientské populaci
tvořili 57,3 % muži a 93,2 % běloši. Medián věku pro celkovou populaci byl 9,5 roku pro rameno s přípravkem Votubia: 1,0 až 23,9; věkové rozmezí pro rameno s placebem: 0,8 až 26,669,2 % pacientů bylo ve věku 3 až <18 let a 17,1 % bylo při náboru mladších 3 let.

Celkem 79,5 % zařazených pacientů mělo bilaterální SEGA léze, 42,7 % pacientů mělo ≥2 cílové léze
SEGA, 25,6 % pacientů mělo spodní růst, 9,4 % pacientů mělo radiologický průkaz hluboké
parenchymatózní invaze, 6,8 % pacientů mělo radiologický průkaz hydrocefalu a 6,8 % pacientů
podstoupilo předchozí chirurgický zákrok pro SEGA. Celkem 94,0 % pacientů mělo kožní léze ve
výchozím stavu a 37,6 % pacientů mělo cílové renální léze/angiomyolipomy angiomyolipom ≥1 cm v nejdelším průměru
Medián trvání léčby v zaslepené fázi studie byl 9,6 měsíce užívajících přípravek Votubia a 8,3 měsíců
Výsledky prokázaly, že přípravek Votubia byl superiorní vůči placebu v primárním cílovém parametru
nejlepší celkové odpovědi SEGA v rameni s Votubií oproti 0 % pacientů v rameni s Votubií, kteří měli radiologický průkaz hydrocefalu ve výchozím stavu, dosáhlo
snížení objemu mozkových komor.

Pacientům, kteří původně dostávali placebo, bylo umožněno přejít na léčbu everolimem v období
progrese SEGA a po zjištění, že léčba everolimem byla účinnější než užívání placeba. Všichni
pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku everolimu byli sledováni do vysazení léčivého přípravku nebo
do ukončení studie. V době finální analýzy byl medián trvání expozice u všech těchto pacientů
204,9 týdnů analýze na 57,7 %
U žádného pacienta v průběhu celé studie nebyl potřebný chirurgický zákrok pro SEGA.

Tabulka 6 EXIST-1 – odpověď SEGA

Primární analýza3 Finální
analýza Votubia Placebo p-hodnota Votubia
n=78 n=39 n= Výskyt odpovědi SEGA1, 2 - Odpověď 34,6 0 57, Stabilní onemocnění 62,8 92,3 39, Progrese 0 7,7 Nevyhodnotitelné 2,6 0 2,1 podle nezávislého centrálního radiologického hodnocení
SEGA odpovědi byly potvrzené opakovaným snímkováním. Odpověď byla definovaná jako:
≥50% snížení celkového objemu SEGA oproti výchozímu stavu, plus žádné jednoznačné zhoršení
necílových SEGA lézí, plus absence nového SEGA ≥1 cm v nejdelším průměru plus žádný nový
nebo zhoršující se hydrocefalus.
Primární analýza dvojitě zaslepené faze
Finální analýza zahrnující pacienty, kteří přešli z léčby placebem; medián trvání expozice
everolimu byl 204,9 týdnů

Konzistentní léčebné výsledky byly pozorovány ve všech hodnocených podskupinách antiepileptik indukujících aktivitu enzymů oproti nepoužití antiepileptika indukujícího aktivitu
enzymů, pohlaví a věk
Během dvojitě zaslepené fáze bylo patrné zmenšení objemu SEGA během úvodních 12 týdnů léčby
přípravkem Votubia: u 29,7 % došlo k ≥30% zmenšení objemu. Trvalé zmenšení bylo patrné: ve 24. týdnu mělo 41,9 % pacientů ≥50% zmenšení a 78,4 %
U osob léčených everolimem přetrvávala odpověď nádoru, která byla dosažena již po 12 týdnech léčby everolimem, i v pozdějších
časových bodech. Podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 50% zmenšení objemu SEGA, byl 45,9 %
dosáhli alespoň 30% snížení množství SEGA byl 71,4 % 192. týdnu od začátku léčby.

Analýza prvního klíčového sekundárního cílového parametru, změny četnosti záchvatů byla
neprůkazná; tudíž navzdory skutečnosti, že pozitivní výsledky byly zjištěny ve dvou následujících
sekundárních cílových parametrech nemohou být formálně uznány jako statisticky signifikantní.

Medián doby do progrese SEGA založený na centrálním radiologickém hodnocení nebyl dosažen
v žádném rameni léčby. Progrese byly pozorovány pouze v rameni s placebem Odhadovaný výskyt bez progrese v měsíci 6 byl 100 % v rameni s Votubií a 85,7 % v rameni
s placebem. Dlouhodobé sledování pacientů randomizovaných do skupiny s everolimem či do skupiny
s placebem, kde pacienti později přešli na everolimus, prokázalo přetrvávající odpověď.

V době primární analýzy Votubia prokázala klinicky významné zlepšení odpovědi kožních lézí
2,9, 24,858,1 %
Studie fáze II u pacientů se SEGA
Byla provedena prospektivní, otevřená jednoramenná studie fáze II účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Votubia u pacientů se SEGA. Pro vstup do
studie byl vyžadován opakovaný radiologický průkaz růstu SEGA.

Primárním cílovým parametrem účinnosti během základní 6měsíční fáze léčby byly změny v objemu
SEGA stanovené nezávislým centrálním radiologickým hodnocením. Po základní fázi léčby mohl být
pacient převeden do prodloužené fáze, kde byly objemy SEGA hodnoceny každých 6 měsíců.

Přípravek Votubia užívalo celkem 28 pacientů; průměrný věky byl 11 let mužů, 86 % bělochů. Třináct pacientů komoře.

Objem primárního SEGA se snížil v měsíci 6 oproti výchozímu stavu U žádného pacienta se nevyvinuly nové léze, zhoršení hydrocefalu nebo zvýšený intrakraniální tlak a
žádný nevyžadoval chirurgickou resekci nebo jinou léčbu SEGA.

Tabulka 7 Změna objemu primárního SEGA v průběhu času

Objem SEGA
Nezávislé centrální hodnocení
Výchozí
stav
n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Objem primárního tumoru
Průměr
odchylka2,1,1,1,1,1,1,Medián 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1, Rozmezí 0,49 - 0,31 - 7,0,29 - 8,0,20 - 4,0,22 - 6,0,18 - 4,0,21 - 4,Snížení od výchozího stavu
Průměr
odchylka 1,1,1,1,1,1,Medián 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0, Rozmezí 0,06 - 6,0,02 - 6,-0,55 - 0,15 - 7,0,00 - -
0,74 - 9,Procentuální snížení od výchozího stavu, n ≥50 % 9 ≥30 % 21 >0 % Žádná
změna
0 0 0 0 1
Robustnost a konzistence primární analýzy byla podložena:
− změnou v objemu primárního SEGA podle hodnocení v místě zkoušejícího pacientů se snížením o ≥30 % a 39,3 % pacientů se snížením o ≥50 %
− změnou v objemu celkového SEGA podle hodnocení v nezávislém centru hodnocení v místě zkoušejícího
Jeden pacient splnil předem specifikovaná kriteria pro úspěch léčby byl dočasně vyřazen z terapie ve studii, nicméně nový růst SEGA byl zřejmý při dalším hodnocení za
4,5 měsíce a léčba byla znovu zahájena.

Dlouhodobé sledování s mediánem trvání 67,8 měsíců účinnost.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených přípravkem Votubia body 4.4 a 4.8nádorem prsu léčby Afinitorem orálním roztokem dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst prvních 8 týdnů léčbypacientůa nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl
shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC indikacích, s výjimkou mírně zvýšené
četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 %
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Votubia u všech podskupin pediatrické populace s angiomyolipomem o použití u dětí viz bod 4.2
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Votubia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s refrakterními epileptickými
záchvaty spojenými s TSC