Votubia Bezpečnost (v těhotenství)

Neklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích
a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic
u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opicoči a u myší toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opichladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů
u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je
terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a
vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce
mg/kg, která je v rozmezí terapeutické expozice a která způsobila pokles fertility samců. V tomto
případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg dávkou 10 mg
Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtím plodů a
poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních
resorpcí.

Ve studiích toxicity u juvenilních potkanů zahrnovala systémová toxicita snížení přírůstků tělesné
hmotnosti, spotřeby potravy a zpožděné dosažení některých vývojových parametrů s úplnou nebo
částečnou úpravou po ukončení podávání. Zdá se, že nejsou signifikantní rozdíly ve vnímavosti
juvenilních zvířat k nežádoucím účinkům everolimu v porovnání s dospělými jedinci s možnou
výjimkou nálezů na čočkách specifických pro potkany Studie toxicity u juvenilních opic neprokázala významnou toxicitu.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo
mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a
potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 4,3 a 0,2násobku očekávané klinické
expozice.