Vosevi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru byly hodnoceny
u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C.

Sofosbuvir
Po perorálním podání přípravku Vosevi byl sofosbuvir rychle absorbován a medián maximální
plazmatické koncentrace byl pozorován za 2 hodiny po podání dávky. Medián maximální plazmatické
koncentrace GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické
analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu pro
sofosbuvir byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu 12 834 ng•h/ml a průměrná hodnota Cmax
744 ng/ml. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů
infikovaných HCV byly podobné.

Velpatasvir
Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován 4 hodiny po dávce. Na
základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota
AUC0-24 v rovnovážném stavu pro velpatasvir 311 ng/ml. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci Cmax velpatasviru o 41 % nižší, resp. o 39 % nižší.

Voxilaprevir
Medián maximální plazmatické koncentrace voxilapreviru byl pozorován 4 hodiny po dávce. Na
základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota
AUC0-24 v rovnovážném stavu pro voxilaprevir 192 ng/ml. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci Cmax voxilapreviru o 260 % vyšší.

Vliv jídla
Když byl přípravek Vosevi nebo jeho společně užívané složky podávány s jídlem, AUC0-inf a Cmax
sofosbuviru byly o 64 % až 144 % vyšší, resp. o 9 % až 76 % vyšší; AUC0-in f a Cmax velpatasviru byly
o 40 % až 166 % vyšší, resp. o 37 % až 187 % vyšší; a AUC0-inf a Cmax voxilapreviru byly o 112 % až
435 % vyšší, resp. o 147 % až 680 % vyšší. U GS-331007 se AUC0-inf nezměnilo a Cmax bylo o 19 %
až 35 % nižší, když byl přípravek Vosevi nebo jeho společně užívané složky podávány s jídlem.

Distribuce

Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a vazba nezávisí na koncentraci
látky, která je v rozmezí 1 μg/ml až 20 μg/ml. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské
plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr
[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Velpatasvir je z > 99 % navázán na proteiny lidské plazmy a vazba nezávisí na koncentraci látky, která
je v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru podané zdravým
jedincům byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,5 až 0,7.

Voxilaprevir je přibližně z > 99 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 100 mg
[14C]-voxilapreviru podané zdravým jedincům byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě
v rozmezí 0,5 až 0,8.

Biotransformace

Sofosbuvir je z velké části metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový
nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu
karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede
ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá
anti-HCV aktivitu in vitro. Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru představoval
GS-331007 přibližně > 90 % celkové systémové expozice.

Velpatasvir je především substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po
jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity mateřskou látku. Monohydroxylovaný a desmethylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské
plazmě. Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Voxilaprevir je především substrátem CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jednorázové dávce
100 mg [14C]-voxilapreviru představovala většina radioaktivity látku. Hydrolyzovaný a dehydrogenovaný voxilaprevir jsou hlavní metabolity nalezené v lidské
plazmě. Nezměněný voxilaprevir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace
radioaktivity [14C] vyšší než 92 %, z čehož se přibližně 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 %
vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena
GS-331007 hlavní cestou eliminace GS-331007. Mediány terminálního poločasu rozpadu sofosbuviru a
GS-331007 po podání přípravku Vosevi byly 0,5 hodiny, resp. 29 hodin.

Po jedné perorální dávce 100 mg [14C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl
hlavní složkou ve stolici a představoval průměrně 77 % podané dávky, následován
monohydroxylovaným velpatasvirem ukazují, že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián
terminálního poločasu rozpadu velpatasviru po podání přípravku Vosevi byl přibližně 17 hodin.

Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C]-voxilapreviru byla průměrná celková eliminace
radioaktivity [14C] vyšší než 94 %, přičemž veškerá radioaktivita byla naměřena ve stolici a žádná v
moči. Nezměněný voxilaprevir byl hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 40 % podané
dávky. Ve stolici byly rovněž identifikovány metabolity voxilapreviru –
des-[methylcyklopropylsulfonamid]-voxilaprevir dehydrovoxilaprevir terminálního poločasu rozpadu voxilapreviru po podání přípravku Vosevi byl přibližně 33 hodin.

Linearita/nelinearita

Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo
úměrné dávce. AUC velpatasviru se zvyšuje více než úměrně od 5 do 50 mg a méně než úměrně od
50 do 450 mg, což ukazuje, že absorpce velpatasviru je limitována rozpustností. AUC voxilapreviru

In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco
GS-331007 jím není. Voxilaprevir a v menší míře velpatasvir jsou také substráty OATP1B1 a
OATP1B3. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru především působením CYP2B6,
CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru především působením CYP3A4.

Sofosbuvir a GS 331007 nejsou inhibitory lékového transportéru P-gp, BCRP, proteinu mnohočetné
lékové rezistence 2 transportéru organických kationtů proteinu zajišťujícího mnohočetnou extruzi léků a toxických sloučenin GS-331007 nejsou inhibitory ani induktory CYP nebo enzymů uridin glukuronosyltransferázy

Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OATP2B1 a jeho
role v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky
odpovídajících koncentracích není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů BSEP, primárního
transportéru konjugovaných žlučových kyselin na bazolaterální membráně hepatocytů OATP1A2 nebo OCT1, renálních transportérů OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 nebo MATE1 nebo CYP
či enzymů UGT1A1.

Voxilaprevir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role
v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. V klinicky
odpovídajících koncentracích není voxilaprevir inhibitorem hepatálních transportérů OCT1, renálních
transportérů OCT2, OAT1, OAT3 nebo MATE1 nebo CYP či enzymů UGT1A1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví
U sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru nebo voxilapreviru nebyly pozorovány žádné klinicky
významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí GS-331007, velpatasviru nebo voxilapreviru. U 13 pacientů ve věku 75 až 84 let s dostupnými
farmakokinetickými údaji byla průměrná expozice voxilapreviru o 93 % vyšší než průměrné expozice
pozorovaná u pacientů ve věku 18 až 64 let.

Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 15.

Tabulka 15: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici velpatasviru a voxilapreviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

Subjekty HCV negativní Pacienti infikovaní
HCV
䰀敨ㄬ㜳Středně
těžká RI
ㄬ㜳Těžká RI 
⠀ㄬ㜳ESRD vyžadující dialýzutěžká RI
<30 ml/min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu
Dá vka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dá vka
podána
hodinu po
dialýze
Sofosbuvir 1,6násobné ↑䜀 
䘀≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2funkce ledvin jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin > 80 ml/min/1,73 m2koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová
hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.

U dospělých pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem
200 mg s ribavirinem ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin jednorázové dávky 100 mg velpatasviru. Voxilaprevir není vylučován ledvinami.

Dále byla zkoumána farmakokinetika voxilapreviru u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin jednorázové dávky 100 mg voxilapreviru. Farmakokinetika voxilapreviru nebyla zkoumána u pacientů
s ESRD vyžadujícím dialýzu
V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru,
metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu a
léčených sofosbuvirem/velpatasvirem 400/100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů a byla porovnána
s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Přestože expozice kombinaci fixních dávek sofosbuviru, metabolitu GS-331007, velpatasviru a
voxilapreviru nebyly hodnoceny u dospělých pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím
dialýzu přímo po podání přípravku Vosevi, předpokládá se, že expozice sofosbuviru, metabolitu GS-
331007 a velpatasviru jsou podobné, jak byly zjištěné po podání sofosbuviru/velpatasviru 400/100 mg
pacientům infikovaným HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým
pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPT126 % u pacientů se středně těžkou a o 143 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, zatímco
hodnota AUC0-24 pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační
farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza podle CPT
Farmakokinetika velpatasviru byla studována s jednorázovou dávkou 100 mg velpatasviru u HCV
negativních dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPTporuchou funkce jater, těžkou poruchou funkce jater a u kontrolních jedinců s normální funkcí jater.
Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza

Farmakokinetika voxilapreviru byla studována s jednorázovou dávkou 100 mg voxilapreviru u HCV
negativních dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPTu pacientů se středně těžkou a o 500 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Nevázaná frakce
voxilapreviru byla přibližně dvakrát vyšší u těžké poruchy funkce jater než u středně těžké poruchy
funkce jater nebo normální funkce jater. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů
infikovaných HCV naznačuje, že pacienti s cirhózou voxilapreviru než ti bez cirhózy
Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy neměla tělesná hmotnost u dospělých významný vliv na
expozici sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru.

Pediatrická populace
Expozice sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru u pediatrických pacientů ve věku let a starších léčených perorální dávkou sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
400 mg/100 mg/100 mg jednou denně byla podobná jako u dospělých.

Farmakokinetika přípravku Vosevi u pediatrických pacientů ve věku do 12 let a s tělesnou hmotností
menší než 30 kg nebyla stanovena