Vosevi Bezpečnost (v těhotenství)

V klinických studiích fáze 2 a 3 byl podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu v důsledku
nežádoucích účinků, 0,1 % u pacientů, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po
dobu 8 týdnů. Žádní pacienti, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem v pivotních
klinických studiích fáze 2 a 3 po dobu 12 týdnů, neukončili léčbu předčasně v důsledku nežádoucích
účinků.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Vyhodnocení nežádoucích účinků přípravku Vosevi vychází z bezpečnostních údajů získaných v
rámci klinických studií a ze zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh. Všechny nežádoucí
účinky jsou uvedeny v tabulce 3. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových
systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté méně časté
Tabulka 3: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Vosevi

Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému:
Velmi časté bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté průjem, nauzea
Časté bolest břicha, snížená chuť k jídlu, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté vyrážka
Méně časté angioedéma
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté myalgie
Méně časté svalové křeče
Laboratorní vyšetření:
Časté zvýšená hladina celkového bilirubinu
a. Nežádoucí účinek identifikovaný v rámci sledování přípravků obsahujících sofosbuvir/velpatasvir po uvedení na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem a/nebo dalšími léčivými
přípravky snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční
blokády
Poruchy kůže
Frekvence není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom

Laboratorní abnormality

Celkový bilirubin
V klinických studiích fáze 3 bylo u 4 % pacientů bez cirhózy a 10 % pacientů s kompenzovanou
cirhózou pozorováno zvýšení hladiny celkového bilirubinu o méně než nebo rovno 1,5násobku
horního limitu normálu v důsledku inhibice OATP1B1 a OATP1B3 voxilaprevirem. Po skončení
léčby přípravkem Vosevi se hladiny celkového bilirubinu snížily.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Bezpečnost sofosbuviru ve fixní kombinované dávce buď s ledipasvirem, nebo s velpatasvirem byla
zkoumána u 154 pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu uspořádání je expozice metabolitu sofosbuviru GS-331007 20krát zvýšená a překračuje hladiny, u
nichž byly v preklinických studiích pozorovány nežádoucí účinky. V tomto omezeném souboru
klinických údajů o bezpečnosti nebyl výskyt nežádoucích účinků ani úmrtí oproti výskytu
očekávanému u pacientů s ESRD zřetelně zvýšený.

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti přípravku Vosevi u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších vychází
z údajů od 21 pacientů infikovaných HCV s genotypem 1, 2, 3 nebo 4 neléčených DAA, kteří byli léčeni přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů v otevřené klinické studii
fáze 2 v klinických studiích přípravku Vosevi u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší zdokumentované dávky byly 1200 mg sofosbuviru, 500 mg velpatasviru a 900 mg
voxilapreviru v jednorázové dávce. Ve studiích se zdravými dospělými dobrovolníky se sofosbuvirem
a velpatasvirem nebyly při těchto dávkách pozorovány žádné nežádoucí účinky. Frekvence a
závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako ve skupinách užívajících placebo. Nejčastějšími
nežádoucími účinky u pacientů užívajících 900 mg voxilapreviru byly průjem bolest hlavy
Na předávkování přípravkem Vosevi neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde
k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování přípravkem
Vosevi zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování
klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze z oběhu účinně odstranit hlavní metabolit sofosbuviru,
GS-331007, s extrakčním poměrem 53 %. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila
významné množství velpatasviru nebo voxilapreviru, protože velpatasvir a voxilaprevir se silně vážou
na proteiny plazmy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; přímo působící antivirotika, ATC
kód: J05AP
Mechanismus účinku

Sofosbuvir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS5B RNA-dependentní RNA polymerázy, která je
důležitá pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako terminální sekvence řetězce. V biochemických analýzách GS-461203 inhiboval aktivitu polymerázy rekombinantní NS5B
z HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a. GS-461203 není ani inhibitorem lidské DNA a RNA polymerázy, ani
inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Velpatasvir je u všech genotypů HCV inhibitorem proteinu HCV NS5A, který je nutný pro replikaci
virů.

Voxilaprevir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS3/4A proteázy. Voxilaprevir funguje jako
nekovalentní, reverzibilní inhibitor NS3/4A proteázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty 50% účinné koncentrace o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B, NS5A a NS3 proteázy
z laboratorních kmenů jsou uvedeny v tabulce 4. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir
proti klinickým izolátům jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 4: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti laboratorním replikonům o
úplné délce nebo chimérickým laboratorním replikonům

Genotyp replikonů Aktivita sofosbuviru
EC50, nMa
Aktivita velpatasviru
EC50, nMa
Aktivita voxilapreviru
EC50, nMa
1a 40 0,014 3,9e
1b 110 0,016 3,3e
2a 50 0,005–0,016c 3,7–4,5e
2b 15b 0,002–0,006c 1,8–6,6f
3a 50 0,004 6,1f
4a 40 0,009 2,9e
4d 33 0,004 3,2e
5a 15b 0,021–0,054d 1,9f
6a 14–25b 0,006–0,009 3,0–4,0e
6e NA 0,130d 0,33f
6n NA NA 2,9f
NA: Neuplatňuje se.
a. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.
b. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí geny NS5B z genotypu 2b, 5a nebo 6a.
c. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé
délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.
d. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.
e. Stabilní linie buněk vyjadřující replikony kódující Renilla luciferázu.
f. Data získaná z přechodně transfekovaných replikonů.

Tabulka 5: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti přechodným replikonům
obsahujícím NS5A, NS5B nebo NS3 proteázu z klinických izolátů

Genotyp
replikonů
Replikony obsahující NS5B z
klinických izolátů
Replikony obsahující NS5A z
klinických izolátů
Replikony obsahující NSproteázu z klinických izolátů
Počet
klinických
izolátů
Medián ECsofosbuviru,
nM Počet
klinických
izolátů
Medián ECvelpatasviru,
nM Počet
klinických
izolátů
Medián ECvoxilapreviru,
nM 1a 67 62 58 0,1b 29 102 29 0,2a 1 28 8 0,011
18 2,2b 14 30 43 2,3a 106 81 32 6,Genotyp
replikonů
Replikony obsahující NS5B z
klinických izolátů
Replikony obsahující NS5A z
klinických izolátů
Replikony obsahující NSproteázu z klinických izolátů
Počet
klinických
izolátů
Medián ECsofosbuviru,
nM Počet
klinických
izolátů
Medián ECvelpatasviru,
nM Počet
klinických
izolátů
Medián ECvoxilapreviru,
nM 4a NA NA 5 0,002
58 0,4d NA NA 10 0,007
11 0,4r NA NA 7 0,003
1,NA
5a NA NA 42 0,005
16 1,6a NA NA 26 0,007
15 2,6e NA NA 15 0,024
12 0,NA: Neuplatňuje se.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát
snížila aktivitu velpatasviru a 6,8krát aktivitu voxilapreviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV
genotypu 1a.

Rezistence

V buněčné kultuře
U sofosbuviru byla vybrána substituce S282T v polymeráze NS5B u replikonů genotypu 1–6 a byla
spojena s 2- až 18násobně nižší citlivostí na sofosbuvir.

U velpatasviru replikonů genotypu 1- 6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené
s rezistencí L31I/V a Y93H. Cílená mutageneze NS5A variant virů asociovaných s rezistencí ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir, jsou M28G, A92K
a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H
u genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu