Vosevi Interakce

Protože přípravek Vosevi obsahuje sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir, mohou se při užívání
přípravku Vosevi vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.

Farmakokinetické interakce

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Vosevi

Velpatasvir a voxilaprevir jsou inhibitory lékových transportérů P-gp a proteinu rezistence karcinomu
prsu podávání přípravku Vosevi s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může zvýšit
expozici takových léčivých přípravků. Léčivé přípravky, které jsou citlivými substráty těchto
transportérů a jejichž plazmatické hladiny jsou spojeny se závažnými příhodami, jsou
kontraindikovány a BCRP
Možnost ovlivnění přípravku Vosevi jinými léčivými přípravky

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty lékových transportérů P-gp a BCRP. Velpatasvir
a voxilaprevir jsou substráty transportérů OATP1B1 a OATP1B3. In vitro byl pozorován pomalý
metabolismus velpatasviru především působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru
především působením CYP3A4.

Léčivé přípravky, které mohou snížit expozici přípravku Vosevi v plazmě
Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp a/nebo silnými induktory CYP2B6, CYP2Cnebo CYP3A4 mohou snižovat plazmatické koncentrace sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru, což vede ke
snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků
s přípravkem Vosevi je kontraindikováno
Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP
velpatasviru a/nebo voxilapreviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi.
Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi se nedoporučuje tabulka 2
Léčivé přípravky, které mohou zvýšit expozici přípravku Vosevi v plazmě
Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické
koncentrace sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru. Léčivé přípravky, které inhibují OATP1B,
CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou zvyšovat plazmatické koncentrace velpatasviru nebo
voxilapreviru. Užívání silných inhibitorů OATP1B nedoporučuje Vosevi zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP a CYP se nepředpokládají. Přípravek Vosevi může být
současně podáván s inhibitory P-gp, BCRP a CYP.

Farmakodynamické interakce

Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce mohou během léčby přípravkem Vosevi změnit, doporučuje se
pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léčivé přípravky metabolizované játry

Farmakokinetika léčivých přípravků, které jsou metabolizovány játry jako jsou inhibitory kalcineurinupůsobícími antivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.

Pacienti užívající léčivé přípravky, které obsahují ethinylestradiol

Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími ethinylestradiol může zvyšovat hladiny
alaninaminotransferázy
Interakce mezi přípravkem Vosevi a jinými léčivými přípravky

Tabulka 2 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými
přípravky čtverců [GLSM] je označena jako beze změny„↔“, zvýšená „↑“ nebo snížená „↓“ k předem
definované hodnotěsofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem, jeho složkami voxilaprevirvyskytnout u přípravku Vosevi. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.

Tabulka 2: Interakce mezi přípravkem Vosevi a jinými léčivými přípravky

Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST ŽALUDEČNÍHO OBSAHU
Antacida
např. hydroxid hlinitý nebo
hydroxid hořečnatý,
uhličitan vápenatý

snižuje rozpustnost
velpatasviru
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir
Mezi podáním antacida a přípravku
Vose vi se doporučuje odstup 4 hodin.
Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Antagonisté H2-receptorů
Famotidin
+ sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
jednorázová dávka
Famotidin podávaný
simultánně s přípravkem
Vose vi

Cimetidind
Nizatidind
Ranitidind

snižuje rozpustnost
velpatasviruPozorováno:
Sofosbuvir


 
↔


↔

Antagonisty H2-receptoru lze podávat
současně s přípravkem Vosevi nebo
postupně v dávce, která nepřekračuje
dávky srovnatelné s dávkou 40 mg
famotidinu dvakrát denně.

VelpatasvirVoxilaprevir ↔ ↔ 
Famotidin
+ sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednorázová dávka
Famotidin podávaný
12 hodin před přípravkem
Vose vi

snižuje rozpustnost
velpatasviruPozorováno:
Sofosbuvir


 

↔

VelpatasvirVoxilaprevir ↔ ↔ Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Inhibitory protonové pumpy
Omeprazol
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednorázová dávka
Omeprazol podávaný
hodiny před přípravkem
Vose vi

Lansoprazold
Rabeprazold
Pantoprazold
Esomeprazold

snižuje rozpustnost
velpatasviruPozorováno:
Sofosbuvir

↓
0,0,91 
↓
0,0,79 拽v dávce, která nepřesahuje dávky
odpovídající 20 mg omeprazolu.
Velpatasvir ↓
0,0,49↓ 
〬㐶 
⠀〬㐱㬀 
0,52
〬㜶 
⠀〬㘹㬀 
0,85↔Omeprazol 
⠲　sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
jednorázová dávka
Omeprazol podávaný
hodiny po přípravku
Vose vi

snižuje rozpustnost
velpatasviruPozorováno:
Sofosbuvir


↔

↔


 
↓ 
〬㐹 
⠀〬㐳㬀 
0,55↓ 
〬㐹 
⠀〬㐳㬀 
0,55
ANTIARYTMIKA
Amiodaron Účinek na koncentrace amiodaronu,
není znám.
Souběžné podávání amiodaronu
s režimem obsahujícím sofosbuvir
může vést k závažné symptomatické
bradykardii.
Používejte pouze tehdy, není-li k
dispozici jiná alternativa. Při podávání
tohoto léčivého přípravku
s přípravkem Vose vi se doporučuje
pečlivé sledování Digoxin Interakce byly studovány pouze
s velpatasvirem.
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ Voxilaprevir 
Současné podávání přípravku koncentraci digoxinu. Je nutná
opatrnost a doporučuje se
monitorování terapeutických
koncentrací digoxinu. Digoxin jednorázová dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Účinek na expozici velpatasviru nebyl
studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir 
Pozorováno:
Digoxin

↑
1,2,08 
↑
1,1,60 
Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednorázová dávka+ voxilaprevir jednorázová dávka
Účinek na koncentrace sofosbuviru,
velpatasviru a voxilapreviru nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir
Přípravek 搀Pozorováno:
Dabigatran

↑
2,3,15 
↑
2,2,82 
䔀摯硡扡 
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ Edoxaban ↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir 
Současné podávání přípravků se považovalo za nutné použít přímý
inhibitor Xa, lze zvážit apixaban nebo
rivaroxaban.
Antagonisté vitaminu K 
 
léčby přípravkem Vosevi
Interakce nebyly zkoumány. 'RSRUXþXMH,15podáván současně se všemi
antagonisty vitaminu K.
ANTIKONVULZIVA
Fenytoin
Fenobarbital

Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir 
Přípravek 扯搀Karbamazepin


Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir 
Přípravek Pozorováno:
Sofosbuvir

↓ 0,0,62

↓ 0,0,59

ANTIMYKOTIKA
 
⠀Interakce byly studovány pouze
s velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↑ Voxilaprevir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi nebo ketokonazolu.
Ketokonazol dvakrát denněvelpatasvir jednorázová dávka
Itrakonazold
Posakonazold
Isavukonazold


Účinek na expozici ketokonazolu nebyl
Očekává se:
↔ Ketokonazol 
Pozorováno: 
Velpatasvir

↑
1,1,64
↑
1,2,18
Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Vorikonazol

Byla studována pouze interakce
s voxilaprevirem.
Očekává se:
↔Sofosbuvir
↑ Velpatasvir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi nebo vorikonazolu.
Vorikonazol dvakrát denněvoxilaprevir jednorázová dávkaPozorováno:
Voxilaprevir

↔

↑
1,2,03 
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
刀dávka
Byla studována pouze interakce
s velpatasvirem a voxilaprevirem.

Očekává se:
↔ Rifampicin
↔ Sofosbuvir
Přípravek Rifampicin jednorázová dávkavelpatasvir jednorázová dávkaPozorováno:
Velpatasvir


↑
1,1,56 
↑
1,1,83
刀jednorázová dávkavoxilaprevir jednorázová dávka⠀㠬14,98↑ 
㜬㤱 
⠀㘬10,09
Rifampicin dávka
Účinek na expozici rifampicinu nebyl
studován.

Očekává se:
↔ Rifampicin
Rifampicin dennědávkaPozorováno:
Sofosbuvir

↓
0,0,29 
↓
0,0,32
刀dennědávka〬⠀〬0,37↓ 
〬⠀〬0,22
刀dennědávka〬⠀〬0,31
刀楦 
 
 
 
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir
Přípravek VoseviPozorováno:
Sofosbuvir

↓
0,0,77 
↓
0,0,91
刀楦 
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir 
Současné podávání přípravku Vosevi s
rifapentinem se nedoporučuje bod 4.4Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Tenofovir-disoproxil-
fumarát

Bylo prokázáno, že přípravek Vosevi zvyšuje expozici tenofoviru Došlo ke zvýšení expozice tenofoviru současné léčby přípravkem Vosevi a darunavirem + ritonavirem + tenofovir-
disoproxil-fumarátem/emtricitabinem.

Pacienti užívající současně tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek Vosevi musí
být sledováni s ohledem na nežádoucí účinky související s tenofovir-disoproxil-
fumarátem. Je třeba sledovat doporučení týkající se sledování funkce ledvin
v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát
Efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-fumarát
denněvelpatasvir jednou denně
Byla studována pouze interakce
se sofosbuvirem/velpatasvirem.
Očekává se:
↓ Voxilaprevir
Současné podávání přípravku Vose vi s
efavirenzem/emtricitabinem/
tenofovir-disoproxil-fumarátem se
nedoporučuje Pozorováno:
Efa vir enz

↔ 
 
↔ 
 
↔ 
ㄬ⠀ㄬᄂ㬀 
1,67↔〬㔳 
⠀〬㐳㬀 
0,64↓ 
〬㐷 
⠀〬0,57↓ 
〬㐳 
⠀〬㌶㬀 
0,52䔀⠀denněvelpatasvir/voxilaprevir
denněPozorováno:
Rilpivirin

↔ 
 
↔ 
 
↔ 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi ani emtricitabinu/
rilpivirinu/tenofovir-alafenamidu.

Sofosbuvir ↔HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY HIV PROTEÁZY
Atazanavirjednorázová dávkasofosbuvir/
velpatasvir/voxilaprevir
jednorázová dávka
CYP3AÚčinek na expozici atazanaviru a
 
Očekává se:
↔ Atazanavir
↔ Ritonavir 
Očekává se, že současné podávání
přípravku Vosevi s atazanavirem zvýší
koncentraci voxilapreviru. Současné
podávání přípravku Vosevi s režimy
zahrnujícími atazanavir se
nedoporučuje.
Pozorováno:
Sofosbuvir

↑
1,1,52 
↑
1,1,57 
ㄬ⠀ㄬ〷㬀 
1,56↑ 
ㄬ㤳 
⠀ㄬ㔸㬀 
2,36 
㐬㐲 
⠀㌬㘵㬀 
5,35
↑ 
㐬㌱ 
⠀㌬㜶㬀 
4,93

Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Darunavir potencovaný
ritonavirem 100 mg jednou
dennětenofovir-disoproxil-fumarát
+ sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednou denněvoxilaprevir denně
a CYP3APozorováno:
Darunavir

↔

↔

↓
0,0,74Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi ani darunaviru
emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.


Ritonavir ↑
1,1,75↑ 
ㄬ⠀ㄬ㌵㬀 
1,57↔ 
〬㜰 
⠀〬㘲㬀 
0,78ㄬ㜲 
⠀ㄬ㔱㬀 
1,97↑ 
⠀2,75↑ 
㐬〰 
⠀㌬㐴㬀 
4,65䰀潰 
Interakce nebyly studovány.
Očekává se:
↔ Lopinavir
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
↑ Voxilaprevir 
Současné podávání přípravku Vosevi
nedoporučuje.
HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY INTEGRÁZY
Raltegravirdvakrát denně+ emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-fumarát
+ sofosbuvir/ velpatasvir
denněByla studována pouze interakce se
sofosbuvirem/velpatasvirem
Očekává se:
↔ Voxilaprevir

Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi ani raltegraviru nebo
emtricitabinu/
tenofovir-disoproxil-fumarátu.
Pozorováno:
Raltegravir

↔

↔

↓
0,1,48Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Elvitegravir/kobicistat/
emtricitabin/tenofovir-
alafenamid-fumarát
denněsofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednou denněvoxilaprevir denně
gp/BCRP a CYP3APozorováno:
El vitegr a vi r

↔

↔

↑
1,1,49Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi ani
elvitegraviru/kobicistatu/
emtricitabinu/tenofovir-alafenamid-
fumarátu.
Kobicistat ↔ㄬ⠀ㄬ㐴㬀 
1,58↑ 
㌬⠀㌬〱㬀 
4,07吀〬⠀〬㘸㬀 
0,92↔ㄬ⠀ㄬ卄㬀 
1,48ㄬ㐶 
⠀ㄬ1,64ㄬ⠀ㄬ㘳Ⱐ
2,26↑ 
⠀3,19↑ 
㐬⠀㌬㘸㬀 
5,50jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
Byla studována pouze interakce se
sofosbuvirem/velpatasvirem
Očekává se:
↔ Voxilaprevir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi nebo dolutegraviru.
Pozorováno:
Dolutegravir

↔ 
 
↔ 
 
↔ 
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná 
 
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir 
Přípravek INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
Atorvastatin Byla studována pouze interakce se
sofosbuvirem/velpatasvirem.
Očekává se:
↔ Voxilaprevir
Atorvastatin může být podáván
s přípravkem Vosevi v dávce, která
nepřekračuje 20 mg atorvastatinu.
Atorvastatin jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir
Pozorováno:
atorvastatin
↑
1,1,9↑ 
ㄬ㔀 
⠀ㄬ㔻 
1,6
Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Rosuvastatin Účinky na sofosbuvir, velpatasvir a
voxilaprevir nebyly studovány.
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir 
Přípravek Rosuvastatin jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
denně
Pozorováno:
Rosuvastatin

↑
18,22,0
↑
7,8,2
Pravastatin Účinky na sofosbuvir, velpatasvir a
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir 
Pravastatin může být podáván
nepřekračuje 40 mg pravastatinu.
Pravastatin jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
denně
Pozorováno:
Pravastatin

↑
1,2,34
↑
2,2,60
Jiné statiny

Účinek na fluvastatin, lovastatin,
瀀楴Nelze vyloučit interakce sinhibitory HMG-CoA reduktázy.
Současné podávání s přípravkem
Vose vi VHNARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadon Interakce byly studovány pouze se
sofosbuvirem
Očekává se:
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi nebo methadonu.
Methadon 
methadonem [30 až 130 mg
denně]Pozorováno:
R-methadon

↔ 
 
↔ 
 
↔ 
 
↔ㄬ1,69 
Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin
dávkadávka
P-JSPozorováno:
Cyklosporin


<


<
6RXþDVQps cyklosporinem se nedoporučuje bod 4.42,3,45↑ 
㐬㔳 
⠀㌬6,30
Cyklosporin
dávkadávkaCyklosporin ↔ 
 
↓ 
〬㠸 
⠀〬㜸㬀 
1,0 
ㄬ㔶 
⠀ㄬ2,01↑ 
⠀ㄬ㔱㬀 
2,71 
䌀⠀dávkadávka䌀⠀ᄂⰱ㬀 
25,6↑ 
㤬㐠
⠀㜬㐻 
12,0 
吀 
Účinky na velpatasvir a Očekává se:
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi nebo takrolimu při
zahájení současného podávání. Později
je však nutné pečlivé monitorování
a může být potřebná případná úprava
dávky takrolimu. Takrolimus jednorázová dávkasofosbuvir jednorázová dávkaPozorováno:
Takrolimus

↓
0,0,90 
↑
1,1,40 
〬㤷 
⠀〬㘵㬀 
1,43↑ 
ㄬᆪ 
⠀〬1,57 
HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Perorální norgestimát/
〬〬〬〲㔀sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednou denněvoxilaprevir denněPozorováno:
Norelgestromin

↔ 
 
↔ 
 
↔ 
Přípravek Vosevi je kontraindikován
ethinylestradiol zvážit alternativní metody
antikoncepce pouze na bázi progestinu nebo
nehormonální metodyNorgestrel ↔ ↔ ↔
Ethinylestradiol ↔ ↔ ↔
STIMULANCIA
Modafinil

Interakce nebyly studovány.
Očekává se:
↔ Modafinil
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir 
Současné podávání přípravku bod 4.4a. Průměrná hodnota samostatně nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.
b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.
c. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, dolní hranice 70 %.
d. Tyto léčivé přípravky patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.
e. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.
f. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70–143 %.
g. Podáváno jako efavirenz, emtricitabin a tenofovir--disoproxil-fumarát – fixní kombinace dávek.
h. Podáváno jako sofosbuvir, velpatasvir – fixní kombinace dávek.
i. Podáváno jako emtricitabin, rilpivirin a tenofovir-alafenamid – fixní kombinace dávek.
j. Podáváno jako emtricitabin, tenofovir-disoproxil-fumarát – fixní kombinace dávek
k. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 50–200 %.
l. Podáváno jako elvitegravir, kobicistat, emtricitab in a tenofovir-alafenamid – fixní kombinace dávek.