Voriconazole fresenius kabi Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. V současné době dostupné
údaje jsou uvedeny v bodě 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Klinické údaje pro stanovení bezpečnosti intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu u pediatrické
populace jsou omezené.

Způsob podání
Přípravek Voriconazole Fresenius Kabi vyžaduje rekonstituci a naředění před podáním formou intravenózní
infuze. Přípravek není určen k podání formou bolusu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu,chinidinu nebo
ivabradinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou vést k prodloužení
QTc a vzácně ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem,fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože je
pravděpodobné, že tyto léčivé přípravky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz
bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo
vyšších dávkách je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje plazmatickou
koncentraci vorikonazolu u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol zároveň významně zvyšuje plazmatické
koncentrace efavirenzu (viz bod 4.5, pro nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší dávky dvakrát denně), protože
ritonavir v těchto dávkách významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých
dobrovolníků (viz bod 4.5, pro nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty CYP3A4,
protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).


Souběžné podávání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je vorikonazol,
významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože významná zvýšení expozice lurasidonu s sebou
nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu, protože
je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyší plazmatické koncentrace venetoklaxu a zvyší riziko
syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování přípravku Voriconazole Fresenius Kabi pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje
opatrnost (viz též bod 4.8).

Délka léčby
Délka léčby intravenózní cestou nemá překročit 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární
Vorikonazol je spojen s prodloužením QTc intervalu. U pacientů s rizikovými faktory, jako je předchozí
kardiotoxická chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a potenciálně přispívající léčivé přípravky, došlo
při používání vorikonazolu ve vzácných případech ke vzniku torsades de pointes. Vorikonazol má být
podáván opatrně pacientům s potenciálně proarytmickými předpoklady, jako je:
• vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• kardiomyopatie, zvláště se souběžným srdečním selháním
• sinusová bradykardie
• přítomné symptomatické arytmie
• souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Poruchy elektrolytů,
jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie, mají být před zahájením a v průběhu léčby
vorikonazolem sledovány a upraveny, je-li třeba (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými
dobrovolníky, při které se hodnotil účinek jediných dávek vorikonazolu až čtyřikrát větších než obvyklá
denní dávka na QTc interval. U žádného účastníka nepřekročil interval potenciálně klinicky významnou
hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Reakce související s infuzí
Po intravenózním podání vorikonazolu byly zaznamenány reakce související s infuzí, především návaly
horka a nauzea. V závislosti na závažnosti příznaků se doporučuje zvážit možnost vysazení léčby (viz
bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (klinická hepatitida,
cholestáza a fulminantní selhání jater včetně fatálních případů). Jaterní reakce se vyskytly převážně u
pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní
reakce včetně hepatitidy a žloutenky se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovatelných rizikových
faktorů. Porucha jaterní funkce byla po vysazení léčby obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování funkce jater
Pacienti léčení přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní
toxicity. Klinická péče o takového pacienta má zahrnovat laboratorní vyšetření funkce jater (konkrétně AST
a ALT) při zahájení léčby přípravem Voriconazole Fresenius Kabi a nejméně jednou týdně v prvním měsíci
léčby. Délka léčby má být co nejkratší; jestliže se ale na základě hodnocení poměru přínosů a rizik v léčbě

pokračuje (viz bod 4.2), četnost kontrol lze omezit na jednou měsíčně, jestliže jaterní testy nevykazují žádné
změny.

V případě výrazného zvýšení hodnot jaterních testů se přípravek Voriconazole Fresenius Kabi musí vysadit,
jestliže by další používání vorikonazolu nebylo zdůvodněno lékařským posouzením rizik a přínosů léčby.

Monitorování jaterní funkce je nutné provádět u pediatrické populace i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Mimo jiné byl přípravek Voriconazole Fresenius Kabi asociován s fototoxicitou včetně reakcí jako jsou
efelides, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně
dětí, během léčby přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi vyhýbali expozici přímému slunečnímu
záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu
záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předcházející výskyt fototoxické reakce. Objeví-li se fototoxická
reakce, má být po multidisciplinární poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Fresenius
Kabi a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.
Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku
Voriconazole Fresenius Kabi pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze.
Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku
Voriconazole Fresenius Kabi ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a léková interakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se
u pacienta objeví vyrážka, je nutné ho důkladně sledovat a v případě zhoršení léze vysadit přípravek
Voriconazole Fresenius Kabi.

Nežádoucí účinky týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin
dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může
inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku
kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). U pacientů užívajících vorikonazol současně s
kortikosteroidy byl rovněž hlášen Cushingův syndrom s následnou adrenální insuficiencí i bez ní.
Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska
poruchy funkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem bod 4.5). Pacienti mají
být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky a
příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující více než 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a proto má lékař vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku
Voriconazole Fresenius Kabi (viz bod 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi.


U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické
fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, má být po
multidisciplinární poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhodobější nežádoucí účinky na zrak včetně rozmazaného vidění, zánětu zrakového nervu a
papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na funkci ledvin
U těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem bylo hlášeno akutní selhání ledvin. Pacienti léčení
vorikonazolem pravděpodobně souběžně užívali nefrotoxické léčivé přípravky a zároveň měli onemocnění,
která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska rozvoje abnormální funkce ledvin. Je nutno provádět laboratorní
vyšetření, a to zejména kreatininu v séru.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi je nutno pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské,
s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace
hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). U těchto pacientů lze zvážit sledování amylázy nebo lipázy
v séru.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí do věku dvou let nebyla stanovena (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je
indikován k léčbě dětí ve věku od dvou let. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení
jaterních enzymů (viz bod 4.8). Monitorování jaterní funkce je nutné provádět u pediatrické populace i u
dospělých. U pediatrické populace ve věku od 2 do < 12 let s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností
vzhledem k věku může být perorální biologická dostupnost omezena. U těchto pacientů se doporučuje
intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
U pediatrické populace je vyšší četnost fototoxických reakcí. Vzhledem k tomu, že byl hlášen jejich
vývoj směrem ke spinocelulárnímu karcinomu, jsou u této populace pacientů nutná přísná ochranná
opatření. U dětí s výskytem mateřských znamínek v podobě drobných plochých hrbolků či pih vzniklých
v důsledku stárnutí kůže vlivem slunečního záření (tzv. fotoagingu) se i po ukončení léčby doporučuje
vyhýbat se slunečnímu záření a navštěvovat kožního lékaře.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicita, závažné kožní reakce včetně
fototoxicity a spinocelulárního karcinomu, těžké nebo dlouhodobé poruchy zraku a periostitida) se musí
zvážit vysazení vorikonazolu a použití jiných antimykotik.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování koncentrací fenytoinu.
Souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu je třeba se vyvarovat v případech, kde přínos nepřevažuje
nad rizikem (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je nutno zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých
12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a
zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se
časté monitorování EKG.


Inhibitory tyrozinkinázy (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se
nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické
sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování úplného krevního obrazu
a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Souběžného používání vorikonazolu a rifabutinu je třeba se
vyvarovat v případech, kde přínos nepřevažuje nad rizikem (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg dvakrát denně),
pokud není podání vorikonazolu opodstatněno hodnocením poměru rizika a přínosu pro pacienta (viz bod 4.a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Souběžné podání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace everolimu. Nejsou dostupné dostatečné údaje, které by za této situace
umožnily doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při souběžném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li proto vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, doporučuje se časté sledování z důvodu možných nežádoucích účinků a
toxicity včetně prodloužení QTc intervalu. Může být zapotřebí snížit dávku methadonu (viz bod 4.5).

Krátkodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při souběžném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě
působících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Při souběžném podání alfentanilu s vorikonazolem se poločas alfentanilu
čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii vedlo současné podání vorikonazolu s fentanylem
ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu; může být proto zapotřebí časté sledování z důvodu
nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby sledování respirační funkce).

Dlouhodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při souběžném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opiátů metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být zapotřebí časté
sledování z důvodu nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Souběžné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých dobrovolníků
k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ pro vorikonazol. Snížení dávky a/nebo četnost podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Jestliže se vorikonazol
podává následně po flukonazolu, doporučuje se sledovat případné nežádoucí účinky spojené s vorikonazolem
(viz bod 4.5).

Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 69 mg sodíku v injekční lahvičce, což odpovídá 3,45 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Cyklodextriny
Tento léčivý přípravek obsahuje 2660 mg cyklodextrinu v každé injekční lahvičce.
U pacientů se středně těžkou až těžkou renální dysfunkcí může dojít k akumulaci cyklodextrinů (viz 4.2 a
5.2).