VORICONAZOLE FRESENIUS KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.
Po rekonstituci jeden ml obsahuje voriconazolum 10 mg. Po rekonstituci je před podáním nutné další ředění.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje až 69 mg sodíku ve formě hydroxidu sodného použitého pro úpravu pH.
Jedna injekční lahvička obsahuje 2660 mg cyklodextrinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.
Bílý nebo téměř bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Voriconazole Fresenius Kabi je širokospektré triazolové antimykotikum indikované k léčbě dospělých a dětí
ve věku od 2 let:
• Léčba invazivní aspergilózy.
• Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.
• Léčba závažných invazivních kandidóz (včetně C. krusei) rezistentních na flukonazol.
• Léčba závažných mykóz vyvolaných rody Scedosporium a Fusarium
Voriconazole Fresenius Kabi je primárně určený pacientům s progresivními, potenciálně život ohrožujícími
infekcemi.

Profylaxe invazivních mykóz u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu hematopoetických
kmenových buněk (HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Poruchy elektrolytů, jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie, mají být před zahájením a
v průběhu léčby vorikonazolem sledovány a upraveny, je-li třeba (viz bod 4.4).

Voriconazole Fresenius Kabi se doporučuje podávat rychlostí maximálně 3 mg/kg/hod po dobu 1 až 3 hodin.

Vorikonazol je také dostupný jako 50 mg a 200 mg potahované tablety a jako 40 mg/ml prášek pro přípravu
perorální suspenze.


Léčba
Dospělí
Léčba musí začít stanovenou nasycovací dávkou buď intravenózního přípravku Voriconazole Fresenius Kabi
nebo perorálního vorikonazolu, aby se první den dosáhlo plazmatických koncentrací blízkých rovnovážnému
stavu. Vysoká biologická dostupnost (96 %; viz bod 5.2) po perorálním podání umožňuje přechod
z intravenózního podání na perorální, pokud to klinický stav dovolí.

Podrobné informace o doporučených dávkách jsou uvedeny v následující tabulce:

Intravenózní Perorální
Pacienti s těl. hmotností
40 kg a více*
Pacienti s těl. hmotností
do 40 kg*
Režim při nasycovací dávce
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých
12 hodin
400 mg
každých 12 hodin
200 mg
každých 12 hodin
Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách)
mg/kg dvakrát
denně
200 mg dvakrát denně 100 mg dvakrát denně
* Totéž platí pro pacienty ve věku od 15 let.

Délka léčby
Délka léčby má být co nejkratší v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta. Dlouhodobá
expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik
(viz body 4.4 a 5.1). Klinické údaje pro stanovení bezpečnosti intravenózně podávaného
hydroxypropylbetadexu v rámci dlouhodobé léčby jsou omezené (viz bod 5.2).

Úprava dávkování (dospělí)
Jestliže pacient nesnáší intravenózní léčbu dávkou 4 mg/kg dvakrát denně, snižte dávku na 3 mg/kg dvakrát
denně.

Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podání zvýšit na
300 mg dvakrát denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na 150 mg
dvakrát denně.

Jestliže pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na udržovací dávku 200 mg
dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).

V případě použití k profylaxi se řiďte níže uvedenými pokyny.

Děti (2 až <12 let) a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 kg)
Vorikonazol má být u mladších dospívajících dávkován jako u pediatrické populace, protože se u nich
vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než jako u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:

Intravenózní Perorální
Režim při nasycovací dávce
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách)
mg/kg dvakrát denně 9 mg/kg dvakrát denně
(maximální dávka 350 mg dvakrát denně)
Poznámka: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických
pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu; o perorálním režimu lze uvažovat až po významném
klinickém zlepšení. Je důležité zdůraznit, že intravenózní dávka 8 mg/kg povede k systémové expozici
vorikonazolu přibližně dvakrát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)

Vorikonazol má být dávkován jako u dospělých.

Úprava dávkování (Děti [2 až <12 let] a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a
< 50 kg])
V případě nedostatečné odpovědi pacienta na léčbu lze intravenózní dávku postupně zvyšovat po 1 mg/kg.
Jestliže pacient léčbu netoleruje, postupně snižujte dávku po 1 mg/kg.

Nebyly provedeny žádné studie na pediatrické populaci ve věku 2 až <12 let s poruchou funkce jater nebo
ledvin (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a pediatrické populace
Profylaxe má být zahájena v den transplantace a lze v ní pokračovat až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co
nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykózy definované neutropenií nebo imunosupresí.
V profylaxi lze pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese
nebo reakce štěpu proti hostiteli (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. Řiďte
se výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Nebyly provedeny dostatečné klinické studie bezpečnosti a účinnosti používání vorikonazolu po dobu delší
než 180 dní.

Profylaktické používání vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru
přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinické údaje pro stanovení bezpečnosti intravenózně podávaného
hydroxypropylbetadexu v rámci dlouhodobé léčby jsou omezené (viz bod 5.2).

Následující pokyny platí pro léčbu i profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu
nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou se musí zvážit
vysazení vorikonazolu a nasazení jiných antimykotik (viz body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání léků
Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, jestliže se udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg intravenózně dvakrát denně, viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, jestliže se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg
každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg jednou denně. Po ukončení léčby
vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) dochází
k hromadění intravenózního vehikula hydroxypropylbetadexu. Těmto pacientům má být vorikonazol
podáván perorálně, pokud není intravenózní podání vorikonazolu opodstatněno hodnocením poměru rizik a
přínosů. U těchto pacientů je nutno pečlivě sledovat koncentrace kreatininu v séru a v případě zvýšení
koncentrace je nutno zvážit převedení pacienta na perorální vorikonazol (viz bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při čtyřhodinové hemodialýze nedochází k odstranění
vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex je hemodialyzováno rychlostí 37,5 ± 24 ml/min.



Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), kterým
se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale udržovací dávku
je nutno snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Nebyly provedeny žádné studie vorikonazolu u pacientů s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-
Pughovy klasifikace).

Dostupné údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními výsledky jaterních testů
(aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo celkový
bilirubin > pětinásobek horní hranice normálních hodnot) jsou omezené.

Vorikonazol je spojen se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými projevy poškození jater, jako je
žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze tehdy, jestliže přínos převáží
možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě sledovat potenciální lékovou
toxicitu (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. V současné době dostupné
údaje jsou uvedeny v bodě 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Klinické údaje pro stanovení bezpečnosti intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu u pediatrické
populace jsou omezené.

Způsob podání
Přípravek Voriconazole Fresenius Kabi vyžaduje rekonstituci a naředění před podáním formou intravenózní
infuze. Přípravek není určen k podání formou bolusu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu,chinidinu nebo
ivabradinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou vést k prodloužení
QTc a vzácně ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem,fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože je
pravděpodobné, že tyto léčivé přípravky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz
bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo
vyšších dávkách je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje plazmatickou
koncentraci vorikonazolu u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol zároveň významně zvyšuje plazmatické
koncentrace efavirenzu (viz bod 4.5, pro nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší dávky dvakrát denně), protože
ritonavir v těchto dávkách významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých
dobrovolníků (viz bod 4.5, pro nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty CYP3A4,
protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).


Souběžné podávání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je vorikonazol,
významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože významná zvýšení expozice lurasidonu s sebou
nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu, protože
je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyší plazmatické koncentrace venetoklaxu a zvyší riziko
syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování přípravku Voriconazole Fresenius Kabi pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje
opatrnost (viz též bod 4.8).

Délka léčby
Délka léčby intravenózní cestou nemá překročit 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární
Vorikonazol je spojen s prodloužením QTc intervalu. U pacientů s rizikovými faktory, jako je předchozí
kardiotoxická chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a potenciálně přispívající léčivé přípravky, došlo
při používání vorikonazolu ve vzácných případech ke vzniku torsades de pointes. Vorikonazol má být
podáván opatrně pacientům s potenciálně proarytmickými předpoklady, jako je:
• vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• kardiomyopatie, zvláště se souběžným srdečním selháním
• sinusová bradykardie
• přítomné symptomatické arytmie
• souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Poruchy elektrolytů,
jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie, mají být před zahájením a v průběhu léčby
vorikonazolem sledovány a upraveny, je-li třeba (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými
dobrovolníky, při které se hodnotil účinek jediných dávek vorikonazolu až čtyřikrát větších než obvyklá
denní dávka na QTc interval. U žádného účastníka nepřekročil interval potenciálně klinicky významnou
hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Reakce související s infuzí
Po intravenózním podání vorikonazolu byly zaznamenány reakce související s infuzí, především návaly
horka a nauzea. V závislosti na závažnosti příznaků se doporučuje zvážit možnost vysazení léčby (viz
bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (klinická hepatitida,
cholestáza a fulminantní selhání jater včetně fatálních případů). Jaterní reakce se vyskytly převážně u
pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní
reakce včetně hepatitidy a žloutenky se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovatelných rizikových
faktorů. Porucha jaterní funkce byla po vysazení léčby obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování funkce jater
Pacienti léčení přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní
toxicity. Klinická péče o takového pacienta má zahrnovat laboratorní vyšetření funkce jater (konkrétně AST
a ALT) při zahájení léčby přípravem Voriconazole Fresenius Kabi a nejméně jednou týdně v prvním měsíci
léčby. Délka léčby má být co nejkratší; jestliže se ale na základě hodnocení poměru přínosů a rizik v léčbě

pokračuje (viz bod 4.2), četnost kontrol lze omezit na jednou měsíčně, jestliže jaterní testy nevykazují žádné
změny.

V případě výrazného zvýšení hodnot jaterních testů se přípravek Voriconazole Fresenius Kabi musí vysadit,
jestliže by další používání vorikonazolu nebylo zdůvodněno lékařským posouzením rizik a přínosů léčby.

Monitorování jaterní funkce je nutné provádět u pediatrické populace i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Mimo jiné byl přípravek Voriconazole Fresenius Kabi asociován s fototoxicitou včetně reakcí jako jsou
efelides, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně
dětí, během léčby přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi vyhýbali expozici přímému slunečnímu
záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu
záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předcházející výskyt fototoxické reakce. Objeví-li se fototoxická
reakce, má být po multidisciplinární poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Fresenius
Kabi a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.
Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku
Voriconazole Fresenius Kabi pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze.
Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku
Voriconazole Fresenius Kabi ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a léková interakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se
u pacienta objeví vyrážka, je nutné ho důkladně sledovat a v případě zhoršení léze vysadit přípravek
Voriconazole Fresenius Kabi.

Nežádoucí účinky týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin
dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může
inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku
kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). U pacientů užívajících vorikonazol současně s
kortikosteroidy byl rovněž hlášen Cushingův syndrom s následnou adrenální insuficiencí i bez ní.
Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska
poruchy funkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem bod 4.5). Pacienti mají
být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky a
příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující více než 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a proto má lékař vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku
Voriconazole Fresenius Kabi (viz bod 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi.


U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické
fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, má být po
multidisciplinární poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhodobější nežádoucí účinky na zrak včetně rozmazaného vidění, zánětu zrakového nervu a
papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na funkci ledvin
U těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem bylo hlášeno akutní selhání ledvin. Pacienti léčení
vorikonazolem pravděpodobně souběžně užívali nefrotoxické léčivé přípravky a zároveň měli onemocnění,
která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska rozvoje abnormální funkce ledvin. Je nutno provádět laboratorní
vyšetření, a to zejména kreatininu v séru.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi je nutno pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské,
s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace
hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). U těchto pacientů lze zvážit sledování amylázy nebo lipázy
v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí do věku dvou let nebyla stanovena (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je
indikován k léčbě dětí ve věku od dvou let. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení
jaterních enzymů (viz bod 4.8). Monitorování jaterní funkce je nutné provádět u pediatrické populace i u
dospělých. U pediatrické populace ve věku od 2 do < 12 let s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností
vzhledem k věku může být perorální biologická dostupnost omezena. U těchto pacientů se doporučuje
intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
U pediatrické populace je vyšší četnost fototoxických reakcí. Vzhledem k tomu, že byl hlášen jejich
vývoj směrem ke spinocelulárnímu karcinomu, jsou u této populace pacientů nutná přísná ochranná
opatření. U dětí s výskytem mateřských znamínek v podobě drobných plochých hrbolků či pih vzniklých
v důsledku stárnutí kůže vlivem slunečního záření (tzv. fotoagingu) se i po ukončení léčby doporučuje
vyhýbat se slunečnímu záření a navštěvovat kožního lékaře.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicita, závažné kožní reakce včetně
fototoxicity a spinocelulárního karcinomu, těžké nebo dlouhodobé poruchy zraku a periostitida) se musí
zvážit vysazení vorikonazolu a použití jiných antimykotik.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování koncentrací fenytoinu.
Souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu je třeba se vyvarovat v případech, kde přínos nepřevažuje
nad rizikem (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je nutno zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých
12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a
zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se
časté monitorování EKG.


Inhibitory tyrozinkinázy (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se
nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické
sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování úplného krevního obrazu
a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Souběžného používání vorikonazolu a rifabutinu je třeba se
vyvarovat v případech, kde přínos nepřevažuje nad rizikem (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg dvakrát denně),
pokud není podání vorikonazolu opodstatněno hodnocením poměru rizika a přínosu pro pacienta (viz bod 4.a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Souběžné podání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace everolimu. Nejsou dostupné dostatečné údaje, které by za této situace
umožnily doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při souběžném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li proto vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, doporučuje se časté sledování z důvodu možných nežádoucích účinků a
toxicity včetně prodloužení QTc intervalu. Může být zapotřebí snížit dávku methadonu (viz bod 4.5).

Krátkodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při souběžném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě
působících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Při souběžném podání alfentanilu s vorikonazolem se poločas alfentanilu
čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii vedlo současné podání vorikonazolu s fentanylem
ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu; může být proto zapotřebí časté sledování z důvodu
nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby sledování respirační funkce).

Dlouhodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při souběžném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opiátů metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být zapotřebí časté
sledování z důvodu nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Souběžné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých dobrovolníků
k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ pro vorikonazol. Snížení dávky a/nebo četnost podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Jestliže se vorikonazol
podává následně po flukonazolu, doporučuje se sledovat případné nežádoucí účinky spojené s vorikonazolem
(viz bod 4.5).

Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 69 mg sodíku v injekční lahvičce, což odpovídá 3,45 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Cyklodextriny
Tento léčivý přípravek obsahuje 2660 mg cyklodextrinu v každé injekční lahvičce.
U pacientů se středně těžkou až těžkou renální dysfunkcí může dojít k akumulaci cyklodextrinů (viz 4.2 a
5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje
jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450, zejména látek metabolizovaných CYP3A4,
jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka
níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří užívali
perorálně vorikonazol v dávce 200 mg dvakrát denně až do dosažení rovnovážného stavu. Výsledky studií
jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří souběžně užívají léky prodlužující QTc interval, je nutno vorikonazol podávat opatrně.
V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných isoenzymy
CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a ivabradin), je souběžné podávání
kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže („QD“ znamená
jednou denně, „BID“ znamená dvakrát denně, „TID“ znamená třikrát denně a „ND“ znamená není
stanoveno). Směr šipky u každého farmakokinetického parametru je dán 90% intervalem spolehlivosti pro
poměr geometrických průměrů, který je buď v rozmezí (↔), pod rozmezím (↓) nebo nad rozmezím (↑) 80 až
125 %. Hvězdička značí (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase během dávkovacího intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a
AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin,terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
Studie sice nebyly provedeny,
zvýšené plazmatické koncentrace
těchto léčivých přípravků ale
mohou vést k prodloužení QTc a
ojediněle i ke vzniku torsades de
pointes.
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Karbamazepin a dlouhodobě
působící barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
Studie sice nebyly provedeny, je ale
pravděpodobné, že karbamazepin a
dlouhodobě působící barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podání
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně
s vorikonazolem 200 mg BID*





Efavirenz 300 mg QD, podávaný
souběžně
s vorikonazolem 400 mg BID*





Efavirenz Cmax ↑ 38 %
Efavirenz AUCτ ↑ 44 %
Vorikonazol Cmax ↓ 61 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 77 %

Ve srovnání s efavirenzem 600 mg
QD
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17 %

Ve srovnání s vorikonazolem
200 mg BID
Vorikonazol Cmax ↑ 23 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 7 %




Podání vorikonazolu
v běžných dávkách a
efavirenzu v dávkách 400 mg
QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz
bod 4.3).

Vorikonazol lze podávat
souběžně s efavirenzem,
jestliže je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na
400 mg BID a dávka
efavirenzu je snížena na
300 mg QD.
Po ukončení léčby
vorikonazolem se má
efavirenz podávat opět
v původní dávce (viz body 4.a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
Studie sice nebyly provedeny, je ale
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede
k ergotismu.
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podání
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD


300 mg QD (podávaný souběžně
s vorikonazolem 350 mg BID)



300 mg QD (podávaný souběžně
s vorikonazolem 400 mg BID)



Vorikonazol Cmax ↓ 69 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 78 %

Ve srovnání s vorikonazolem
200 mg BID
Vorikonazol Cmax ↓ 4 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 32 %

Rifabutin Cmax ↑ 195 %
Rifabutin AUCτ ↑ 331 %
Ve srovnání s vorikonazolem
200 mg BID
Vorikonazol Cmax ↑ 104 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 87 %
Souběžného používání
vorikonazolu a rifabutinu je
třeba se vyvarovat
v případech, kde přínos
nepřevažuje nad rizikem.
Udržovací dávku vorikonazolu
lze zvýšit na 5 mg/kg
intravenózně BID nebo z mg na 350 mg perorálně BID
(ze 100 mg na 200 mg
perorálně BID u pacientů
s těl. hmotností nižší než
40 kg) (viz bod 4.2).
Při souběžném podávání
rifabutinu a vorikonazolu se
doporučuje pečlivé sledování
úplného krevního obrazu a
nežádoucích účinků rifabutinu
(např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 96 %
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)





Nízká dávka (100 mg BID)




Ritonavir Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 82 %



Ritonavir Cmax ↓ 25 %
Ritonavir AUCτ ↓ 13 %
Vorikonazol Cmax ↓ 24 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 39 %
Souběžné podání vorikonazolu
a vysokých dávek ritonaviru
(400 mg a vyšší dávky BID) je
kontraindikováno (viz
bod 4.3).

Je třeba se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a nízkých dávek
ritonaviru (100 mg dvakrát
denně), pokud není podání
vorikonazolu opodstatněno
hodnocením poměru rizika a
přínosu pro pacienta.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor Pgp]
300 mg TID (podávaný souběžně
s vorikonazolem v jednorázové
dávce 400 mg BID)

V nezávisle publikované studii
vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59 %.

Kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podání
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze
titrace dávky venetoklaxu je
souběžné podávání
vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity.



Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 79 %
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo četnost
podání vorikonazolu a
flukonazolu, kterými by se
tento účinek eliminoval,
nebyly stanoveny. Jestliže se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje se
sledovat případné nežádoucí
účinky spojené
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD


300 mg QD (podávaný souběžně
s vorikonazolem 400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax ↓ 49 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 69 %

Fenytoin Cmax ↑ 67 %
Fenytoin AUCτ ↑ 81 %
Ve srovnání s vorikonazolem
200 mg BID
Vorikonazol Cmax ↑ 34 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 39 %
Souběžného používání
vorikonazolu a fenytoinu je
třeba se vyvarovat
v případech, kde přínos
nepřevažuje nad rizikem.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg intravenózně
BID nebo z 200 mg na 400 mg
perorálně BID (ze 100 mg na
200 mg perorálně BID u
pacientů s těl. hmotností nižší
než 40 kg) (viz bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu a letermoviru, je
nutné monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG (viz bod
4.4).

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podání
Inhibitory tyrosinkinaáz (např.
axitinib, bosutinib, kabozantinib,
ceritinib, kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.

Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrozinkinázy (viz
bod 4.4).
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně
s vorikonazolem 300 mg BID)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorální kumariny
(např. fenprokumon,
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a CYP3A4]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně na
dvojnásobek.



Studie sice nebyly provedeny,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů,
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se provádět
pečlivé monitorování
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních vyšetření a
vhodně upravit dávku
antikoagulačních přípravků.
Ivacaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
benzodiazepinů metabolizovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení
sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)

Midazolam (7,5 mg perorálně
v jednorázové dávce)


Ostatní benzodiazepiny (např.,
triazolam, alprazolam)

V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7násobek

V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax ↑ 3,8násobek
Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3násobek

I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení
sedativního účinku.

Má být zváženo snížení dávky
benzodiazepinů.


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podání
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (jednorázová dávka
mg)


Everolimus
[také substrát P-gP]







Cyklosporin (u stabilizovaných
pacientů po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)









Takrolimus (jednorázová dávka
0,1 mg/kg)



V nezávisle publikované studii
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobek
Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11násobek

I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
everolimu.





Cyklosporin Cmax ↑ 13 %
Cyklosporin AUCτ ↑ 70 %











Takrolimus Cmax ↑ 117 %
Takrolimus AUCt ↑ 221 %



Souběžné podání vorikonazolu
a sirolimu je
kontraindikováno (viz
bod 4.3).

Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje
koncentrace everolimu (viz
bod 4.4).

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů na
cyklosporinu se doporučuje
snížit dávku cyklosporinu na
polovinu a pečlivě sledovat
jeho koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
spojeny s nefrotoxicitou.
Při vysazení vorikonazolu je
nutno koncentrace
cyklosporinu pečlivě sledovat
a dávku podle potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů na
takrolimu se doporučuje snížit
dávku takrolimu na třetinu
původní dávky a pečlivě
sledovat jeho koncentraci.
Zvýšené koncentrace
takrolimu jsou spojeny
s nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.
Dlouhodobě působící opiáty
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (jednorázová dávka
10 mg)



V nezávisle publikované studii
Oxykodon Cmax ↑ 1,7násobek
Oxykodon AUC0-∞ ↑ 3,6násobek
Má být zváženo snížení dávky
oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících opiátů
metabolizovaných CYP3A(např. hydrokodon). Může být
zapotřebí časté sledování
z důvodu nežádoucích účinků
spojených s opiáty.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podání
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax ↑ 31 %
R-methadon (aktivní) AUCτ ↑ 47 %
S-methadon Cmax ↑ 65 %
S-methadon AUCτ ↑ 103 %
Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s methadonem
včetně prodloužení QTc
intervalu. Může být zapotřebí
snížit dávku methadonu.
Nesteroidní antirevmatika (NSA)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (jednorázová dávka
400 mg)

Diklofenak (jednorázová dávka
50 mg)



S-ibuprofen Cmax ↑ 20 %
S-ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100 %

Diklofenak Cmax ↑ 114 %
Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78 %



Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s NSAID včetně
prodloužení QTc intervalu.
Může být zapotřebí snížit
dávku NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116 %
Omeprazol AUCτ ↑ 280 %
Vorikonazol Cmax ↑ 15 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 41 %

Vorikonazol může inhibovat jiné
inhibitory protonové pumpy, které
jsou substráty CYP2C19, a to může
mít za následek zvýšení
plazmatických hladin těchto
léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem
v dávce 40 mg nebo vyšší
dávce se doporučuje dávku
omeprazolu snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36 %
Ethinylestradiol AUCτ ↑ 61 %
Norethisteron Cmax ↑ 15 %
Norethisteron AUCτ ↑ 53 %
Vorikonazol Cmax ↑ 14 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 46 %
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
zároveň doporučuje sledování
nežádoucích účinků
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě působící opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (jednorázová dávka
20 μg/kg se souběžně podaným
naloxonem)

Fentanyl (jednorázová dávka
μg/kg)



V nezávisle publikované studii
Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6násobek


V nezávisle publikované studii
Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34násobek
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opiátů
se strukturou podobnou
alfentanilu a
metabolizovaných CYP3A(např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a
časté sledování respiračního
útlumu a dalších nežádoucích
účinků spojených s opiáty.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
Studie sice nebyly provedeny, je ale
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů metabolizovaných CYP3Aa mohl by vést k rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
současnému podávání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4,
má být zváženo snížení dávky
statinu.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
Studie sice nebyly provedeny, je ale
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
derivátů sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé
monitorování glykemie. Má
být zváženo snížení dávky
derivátů sulfonylurey.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podání
Vinka alkaloidy (např. vinkristin
a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
Studie sice nebyly provedeny, je ale
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů a vede
k neurotoxicitě.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Jiné inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory CYP3A4]
Studie nebyly provedeny. In vitro
studie prokazují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a že
metabolismus vorikonazolu může
být naopak inhibován inhibitory
HIV proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování jakýchkoliv
příznaků lékové toxicity
a/nebo nedostatečné účinnosti.
Může být nezbytná úprava
dávky.
Jiné nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy
(NNRTI) (např. delavirdin,
nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Studie nebyly provedeny. In vitro
studie prokazují, že metabolismus
vorikonazolu může být inhibován
NNRTI a že vorikonazol může
naopak inhibovat metabolismus
NNRTI.
Nálezy účinků efavirenzu na
vorikonazol prokazují, že
metabolismus vorikonazolu může
být indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování jakýchkoliv
příznaků lékové toxicity
a/nebo nedostatečné účinnosti.
Může být nezbytná úprava
dávky.
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může
zvyšit koncentrace
tretinoinu a zvýšit riziko
nežádoucích účinků (pseudotumor
cerebri, hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem a
po jejím ukončení se
doporučuje úprava dávky
tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450,
který zvyšuje hodnotu pH
žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 23 %
Bez nutnosti úpravy
dávkování.
Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Bez nutnosti úpravy
dávkování.
Indinavir (800 mg TID)
[substrát a inhibitor CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Bez nutnosti úpravy
dávkování.
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.


Bez nutnosti úpravy
dávkování.
Kyselina mykofenolová
(jednorázová
dávka 1 g)
[substrát
P-glukuronyltransferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Bez nutnosti úpravy
dávkování.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podání
Kortikosteroidy

Prednisolon (jednorázová dávka
60 mg)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11 %
Prednisolon AUC0-∞ ↑ 34 %
Bez nutnosti úpravy
dávkování.

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy (včetně
inhalačních kortikosteroidů,
např. budesonidu, a
intranazálních kortikosteroidů)
mají být pečlivě sledováni z
hlediska poruchy funkce kůry
nadledvin, a to během léčby i
po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Bez nutnosti úpravy
dávkování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití vorikonazolu během těhotenství není k dispozici dostatek informací.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka stále není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek Voriconazole
Fresenius Kabi během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždy používat účinnou antikoncepci.

Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo zkoumáno. Při zahájení léčby přípravkem
Voriconazole Fresenius Kabi je nutno kojení ukončit.

Fertilita
Studie na zvířatech nebylo neprokázáno žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vorikonazol má střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a
reverzibilní změny zraku včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo
fotofobie. Pacienti s těmito příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení a
obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělýchvychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
000 subjektů (včetně 1 603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a navíc 270 dospělých pacientů
ve studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykózami, pacienty bez
neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.


Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly poruchy zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nevolnost,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální výsledky jaterního testu, dechová tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku,
etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Většina studií byla otevřených, a proto následující tabulka uvádí souhrn všech nežádoucích účinků a jejich
frekvencí v kategoriích u 1,873 dospělých ze sdružených terapeutických (1,603) a profylaktických (270)
studií, rozdělených podle jednotlivých orgánových systémů.

Četnost je vymezena takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 a < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 a < 1/100);
vzácné (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u subjektů používajících vorikonazol:

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ až < Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
sinusitida pseudomembran
ózní kolitida

Novotvary
benigní, malign a
blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
spinocelulární
karcinom*
(včetně kožního
SCC in situ nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie, leukopenie,
anémie
selhání kostní
křeně,
lymfadenopatie,
eozinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktoidní
reakce

Endokrinní
poruchy
insuficience kůry
nadledvin,
hypotyeóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolism a
výživy
periferní edém hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace,
úzkost,
nespavost,
neklid, stavy
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestesie,
somnolence,
závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5,
periferní
neuropatie,
ataxie,
Hepatální
encefopatie,
Guillain-Barréův
syndrom,
nystagmus


hypostesie,
dysgeuzie
Poruchy oka poškození zraku6 retinální krvácení porucha
optického nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická
krize, diplopie,
skleritida,
blefaritida
atrofie optického
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha a
labyrintu
hypoakuze,
vertigo, tinitus

Srdeční poruchy supraventrikulárn
í arytmie,
tachykardie,
bradykardie
ventrikulární
fibrilace,
ventrikulární
extrasystoly,
ventrikularní
tachykarde,
prodloužení QT
intervalu na
EKG,
supraventrikulárn
í tachykardie
torsades de
pointes, úplná
atrioventrikulární
blokáda, blokáda
Tawarova
raménka, nodální
rytmus

Cévní poruchy hypotenze,
flebitida
tromboflebitida,
lymfangitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dechová tíseň 9 syndrom akutní
dechové tísně,
otok plic

Gastrointestináln
í poruchy
Průjem,
zvracení,
bolest břicha,
nauzea,
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
zánět dásní
peritonitida,
pankreatitida,
otok jazyka,
duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální
funkční jaterní
test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitida selhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevensův-
Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura,
kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní
vyrážka,
makulózní
vyrážka, ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS),
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporphyria
multiformní
erytém, psoriáza,
polékový
exantém
kožní lupus
erythematodes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy svalové
a kosterní
bolest zad artritida periostitida*

soustavy a
pojivové tkáně
Poruchy ledvin a
močových cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální tubulární
nekróza,
proteinurie,
nefritida

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, zimnice
reakce v místě
infuze,
onemocnění
podobné chřipce

Vyšetření zvýšená hladina
kreatininu v krvi
zvýšená hladina
urey v krvi,
zvýšená hladina
cholesterolu
v krvi

*Nežádoucí účinky byly zjištěny až po uvedení přípravku na trh.
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje ztuhlost šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Včetně akatizie a parkinsonismu.
Viz "zrakové postižení", odstavec v bodě 4.8.
Na trhu byla hlášena porucha očního nervu. Viz. bod 4.4.
Viz. bod 4.4.
Zahrnuje dušnost a námahovou dušnost.
10 Zahrnuje poranění jater drogami, toxickou hepatitidu, hepatocelulární zranění a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, edém rtů a ústní otok.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byly poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění, fotofobie, chloropsie, achromatopsie,
barvosleposti, cyanopsie, poruchy zraku, halo vidění, šerosleposti, oscillopsie, fotopsie, jiskřící skotomie,
snížení zrakové ostrosti, vizuální jasnosti, defekt zorného pole, sklivcové vločky a xantopsie) při užívání
vorikonazolu velmi časté. Jednalo se o přechodné a plně reverzibilní poruchy zraku, z nichž většina odezněla
do 60 minut, a nebylo zjištěno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Při opakování dávek
vorikonazolu bylo prokázáno zmírnění. Poruchy zraku byly obvykle mírně závažné, vzácně vedly k vysazení
přípravku a nebyly spojeny s dlouhodobými důsledky. Poruchy zraku mohou být spojeny s vyššími
plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše sítnice. Ve studii se zdravými
dobrovolníky, která hodnotila účinky vorikonazolu na funkci sítnice, způsobil vorikonazol snížení amplitudy
vlny elektroretinogramu (ERG). Při ERG se měří elektrické proudy v sítnici. Během 29 dnů léčby změny
ERG nepostupovaly a po vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často,
jednalo se ale o pacienty se závažným základním onemocněním, kteří souběžně užívali více léčivých
přípravků. Většina případů vyrážky měla mírnou až střední intenzitu. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), včetně Stevensonova-Johnsonova
syndromu (SJS) (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (vzácně), lékové reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).


Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno jej pečlivě sledovat a v případě progrese léze vorikonazol
vysadit. Byly popsány fotosenzitivní reakce jako efelida, lentigo a aktinická keratóza, a to zejména během
dlouhodobé léčby (viz bod 4.4).

U pacientů dlouhodobě používajících vorikonazol byly hlášeny případy spinocelulární karcinomu (včetně
kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy
Výskyt aminotransferáz stoupá > 3 x ULN (ne nutně obsahuje nežádoucí příhodu) došlo během programu
klinických hodnocení vorikonazolu celkem u 18 % (319/1 768) u dospělých a 25,8 % (73/283) u pediatrické
populace, kteří dostávali vorikonazol , při hromadných terapeutických a profylaktických vyšetřeních.
Abnormální výsledky jaterních testů mohou být spojeny s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo
dávkami. Většina abnormálních výsledků jaterních testů vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po
úpravě dávky včetně ukončení léčby. Vorikonazol byl spojován s případy závažné jaterní toxicity u pacientů
s dalším závažným základním onemocněním. K nim patří žloutenka a hepatitida a selhání jater vedoucího k
úmrtí (viz bod 4.4).

Reakce související s infuzí
Během infuze intravenózního vorikonazolu u zdravých dobrovolníků se vyskytly anafylaktoidní reakce
včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, sevřeného hrudníku, dušnosti, mdloby, nauzey, kopřivky
a vyrážky. Příznaky se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii srovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi
u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné mykózy
bylo hlášeno trvalé vysazení vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků u 39,3 % subjektů ve srovnání
s 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky spojené s léčbou vedly k trvalému
vysazení hodnoceného léčivého přípravku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů
(7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla hodnocena u 288 dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let (169) a 12 až <
18 let (119), kteří dostali vorikonazol při profylaktických (183) a terapeutických použitích (115) v klinických
studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla hodnocena u 158 dalších dětských pacientů ve vělu 2–12 let v
programech užití ze soucitu. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populace byl
podobný jako u dospělých. Nicméně trend k vyšší frekvenci zvýšených jaterních enzymů, byl hlášen v
klinických studiích jako nežádoucí příhoda, a byl pozorován u dětských pacientů ve srovnání s dospělými
(14,2 % transamináz vzrostly v pediatrii ve srovnání s 5,3 % u dospělých). Podle poregistračních údajů by u
dětských pacientů mohl být vyšší výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) než u dospělých. U 22 pacientů
mladších 2 let, kteří používali vorikonazol v rámci specifického léčebného programu, byly hlášeny
následující nežádoucí účinky (u kterých nelze vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce
(1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (1), zvýšení hladiny jaterních enzymů
(1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po registraci přípravku hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských pacientů,
kteří dostali až pětinásobek doporučené intravenózní dávky vorikonazolu. Byl hlášen jediný případ
nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.

Není známé žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex je
hemodialyzováno rychlostí 37,5 ± 24 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování
vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organismu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické
14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze
ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných
membránách hub a může odpovídat za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykazuje vyšší
specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 u hub než vůči různým enzymatickým systémům cytochromu
P-450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
V 10 terapeutických studiích byl medián průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u
jednotlivých subjektů ve všech studiích 2 425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1 193 až 4 380 ng/ml), resp.
742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2 027 až 6 302 ng/ml). Pozitivní souvislost mezi středními,
maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností nebyla
v terapeutických studiích zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah hodnocen.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi
plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů a poruchami zraku.
Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe hodnoceny.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností vůči
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a
C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Vorikonazol dále
vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům včetně takových, jako je
Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickým přípravkům
omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, pro druhy Candida včetně C. albicans,
C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua a
C. guilliermondii, druhy Scedosporium včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykózy (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy
Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium, Coccidioides immitis,
Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium včetně P. marneffei, Phialophora
richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a Trichosporon včetně T. beigelii.


In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria,
Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum; u většiny kmenů přitom docházelo k inhibici při
koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita patogenním druhům Curvularia a Sporothrix, ale klinický význam není
znám.

Hraniční hodnoty
Před zahájením léčby je nutno získat vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření
(sérologická, histopatologická), aby bylo možno izolovat a identifikovat příčinné mikroorganismy. Léčbu lze
zahájit ještě před tím, než budou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou
však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy
obvykle nižší než 1 mg/l.

In vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida ale přesto není stejná. Konkrétně u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů citlivých na
flukonazol. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování
citlivosti na antimykotika dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány na základě hraničních hodnot
stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

Hraniční hodnoty EUCAST

Hraniční hodnota MIC (mg/l) Komentář k I
(citlivé, zvýšená
expozice)
≤ S (citlivé,
normální
expozice)
> R
(rezistentní)
ATU
mg/kg i.v. 2 x
denně
Druhy kandidyCandida albicans2 0,06 0,25 -
Candida dubliniensis2 0,06 0,25 -
Candida tropicalis2 0,125 0,125 -
Candida parapsilosis2 0,125 0,125 -
Candida glabrata nejsou stanoveny -
Candida krusei nejsou stanoveny -
Candida guiliermondii3 nejsou stanoveny -
Cryptococcus
neoformans
nejsou stanoveny -
jiné druhy Candida nejsou stanoveny
Druhy aspergillusA. fumigatus 1 1 A. nidulans 1 1 A. niger6 nejsou stanoveny -
A. terreus6 nejsou stanoveny -
jiné druhy8 nejsou stanoveny -
Je zavedena kategorie I, která ukazuje že zvýšená expozice získaná i.v. dávkováním je dostatečná
(potenciálně potvrzená TDM). Není k dispozici dostatek informací pro odpověď vorikonazolu na infeke
způsobené izoláty Candidy s vyššími hraničními hodnotami MIC.
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty S/I jsou vzácné nebo dosud nebyly stanoveny.
Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů je nutno zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty
se odešlou do referenční laboratoře. Dokud neexistují důkazy o klinické odpovědi na potvrzené izoláty s

MIC nad aktuálním hraniční hodnotou rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinická odpověď
76% byla dosažena u infekcí způsobených druhy uvedenými níže, kdy MIC byly nižší nebo rovny
epidemiologickým limitům. Populace divokého typu C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis a C.
tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
ECOFF pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty, které nejsou spojeny s druhem, byly stanoveny na základě PK/PD dat a jsou
nezávislé na distribuci MIC konkrétních druhů Candid. Používají se pouze pro organismy, které nemají
specifické hraniční hodnoty.
U pacientů léčených pro plísňovou infekcí se doporučuje sledovat minimální koncentrace azolu.
ECOFF pro tyto druhy jsou obecně jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Označeno jako R s následující poznámkou: „V některých klinických studii (formy neinvazivních
infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna dostatečná expozice“.
Hraniční hodnoty pro jiné druhy nebyly stanoveny.


Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek je v této části textu definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost vorikonazolu a míra přežití
ve srovnání s klasickým amfotericinem B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány
v otevřené, randomizované, multicentrické studii se 277 pacienty s poruchou imunity léčenými po dobu
12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin
po dobu prvních 24 hodin a následnou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně
dnů. Pacient mohl být poté převeden na perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Medián délky
léčby intravenózním vorikonazolem byl 10 dnů (rozmezí od 2 do 85 dnů). Medián délky léčby perorálním
vorikonazolem následující po intravenózní léčbě byl 76 dnů (rozmezí od 2 do 232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech příznaků a projevů spojených
s onemocněním, abnormálních výsledků výchozích radiografických / bronchoskopických vyšetření) byla
zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání se 31 % pacientů léčených komparátorem.
Míra přežití v délce 84 dnů pro vorikonazol byla statisticky významně vyšší než u komparátoru a
u vorikonazolu byl prokázán klinicky i statisticky významný přínos z hlediska času do úmrtí a času do
vysazení z důvodu toxicity.

Studie potvrdila výsledky dřívější prospektivní studie, kde byl zjištěn pozitivní výsledek u subjektů
s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli, a hlavně infekce mozku
(za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou).

Obě studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy
u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, karcinomem a
AIDS.

Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Do studie bylo zařazeno 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií; 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. U 9 pacientů
ze skupiny léčené vorikonazolem a u 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem
byla mykologicky prokázána infekce hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli ze studie vyloučeni.
Medián délky léčby byl 15 dnů v obou léčebných ramenech. V primární analýze byla úspěšná odpověď,
kterou zaslepeným způsobem ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku hodnotila komise pro kontrolu
studijních dat, definována jako vyléčení / zlepšení všech klinických projevů a příznaků infekce spolu
s eradikací kandid z krve a infikovaných hlubokých tkání 12 týdnů od konce léčby. Pacienti, u kterých
nebylo 12 týdnů od konce léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. Analýza prokázala
úspěšnou odpověď u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.


Sekundární analýza, která vycházela z hodnocení komise pro kontrolu studijních dat v posledním
hodnotitelném časovém okamžiku (na konci léčby nebo 2, 6 nebo 12 týdnů od konce léčby), prokázala
úspěšnou odpověď u 65 % pacientů ze skupiny s vorikonazolem a u 71 % pacientů ze skupiny
s amfotericinem B a následně flukonazolem. Následující tabulka uvádí hodnocení míry úspěšnosti provedené
zkoušejícími lékaři v jednotlivých časových okamžicích.

Časový okamžik Vorikonazol
(n=248)
Amfotericin B
→ flukonazol
(N=122)
Na konci léčby 178 (72%) 88 (72%)
týdny od konce léčby 125 (50%) 62 (51%)
týdnů od konce léčby 104 (42%) 55 (45%)
12 týdnů od konce léčby 104 (42%) 51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené kandidami
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi způsobenými kandidami
(včetně kandidemie, diseminované kandidózy a dalších druhů invazivní kandidózy) po neúčinné předchozí
antimykotické léčbě zvláště flukonazolem. Úspěšná odpověď byla zjištěna u 24 pacientů (u 15 pacientů
úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U druhů rezistentních na flukonazol jiných než C. albicans byla
zjištěna úspěšná odpověď u 3/3 infekcí C. krusei (úplná odpověď) a u 6/8 infekcí C. glabrata (5 úplných
odpovědí, 1 částečná odpověď). Data o klinické účinnosti byla podepřena daty o omezené citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
U vorikonazolu byla prokázána účinnost vůči následujícím vzácným mykotickým patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na léčbu vorikonazolem byla zjištěna u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí způsobenou S. prolificans. Úspěšná odpověď byla dále zjištěna u 1 ze
pacientů s infekcemi způsobenými více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
z těchto 7 pacientů měli oční infekci, 1 měl infekci vedlejších nosních dutin a 3 měli diseminovanou
infekci. Další 4 pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl
úspěšný u 2 z nich.

Většina pacientů léčených vorikonazolem kvůli výše uvedeným vzácným infekcím předchozí
antimykotickou léčbu nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykóz - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné invazivní mykózy
Vorikonazol byl srovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické
studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné
invazivní mykózy. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání hodnoceného
léčivého přípravku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané nebo
pravděpodobné invazivní mykózy po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT; 45 % pacientů mělo AML.
58 % všech pacientů absolvovalo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným léčivým
přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 pacientů užívalo
itrakonazol. Medián délky profylaxe hodnoceným léčivým přípravkem u populace MITT byl 96 dní u
vorikonazolu a 68 dní u itrakonazolu.

Následující tabulka uvádí míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie Vorikonazol
n=Itrakonazol
n=Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Hodnota p

Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %; 25,%)**
0,0002**
Úspěch ke dni 100* 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %; 24,%)**
0,0006**
Nejméně 100 dnů profylaxe
hodnoceným lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %; 23,5 %) 0,Přežití do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %; 7,4 %) 0,Vznik prokázané nebo
pravděpodobné invazivní
mykózy do dne 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %; 1,6 %) 0,Vznik prokázané nebo
pravděpodobné invazivní
mykózy do dne 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %; 1,3 %) 0,Vznik prokázané nebo
pravděpodobné invazivní
mykózy během léčebného
období
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %; 0,2 %) 0,* Primární cíl studie
** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a hodnoty p získané po úpravě o randomizaci

Následující tabulka uvádí míru vzniku průlomových invazivních mykóz do dne 180 a primární cíl studie,
tj. úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie Vorikonazol
(n=98)
Itrakonazol
(n=109)
Rozdíl v procentuálních podílech a
95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová invazivní mykóza
ke dni 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %; 2,4 %)**
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Noninferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě o randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie Vorikonazol
(n=125)
Itrakonazol
(n=143)
Rozdíl v procentuálních podílech a
95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová invazivní mykóza
ke dni 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5% (-3,7 %; 2,7 %)**
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %; 31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě o randomizaci

Sekundární profylaxe invazivních mykóz - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou či
pravděpodobnou invazivní mykózou
Vorikonazol byl hodnocen jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenního HSCTs předchozí prokázanou či pravděpodobnou invazivní mykózou.
Primárním cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné invazivní mykózy
během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí invazivní mykózou,
z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu a 4 jiný druh invazivní mykózy. Medián délky profylaxe
hodnoceným léčivým přípravkem u populace MITT byl 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT došlo ke vzniku prokázané či pravděpodobné invazivní mykózy u 7,5 %
(3/40) pacientů: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o relaps
předchozí invazivní mykózy) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 byla 80,0 % (32/40) a míra
přežití po 1 roce byla 70,0 % (28/40).

Délka léčby

U 705 pacientů trvala léčba vorikonazolem déle než 12 týdnů a 164 pacientů používalo vorikonazol déle než
měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s
možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo
pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní
kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo
záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra
globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra 26 globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let
činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální
odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10).
Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 %
(5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie hodnotící QTc interval
Ke zhodnocení účinku na QTc interval u zdravých dobrovolníků byla provedena placebem kontrolovaná,
randomizovaná, zkřížená studie jednorázového podání tří perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu.
Průměrné maximální prodloužení QTc po úpravě o placebo po dávce 800, 1 200 a 1 600 mg vorikonazolu
bylo 5,1; 4,8 a 8,2 ms a po dávce 800 mg ketokonazolu 7 ms. U žádného subjektu v žádné skupině nedošlo
k prodloužení QTc o ≥ 60 ms oproti výchozí hodnotě. U žádného účastníka nepřekročil interval potenciálně
klinicky významnou hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých subjektů, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání 200 mg nebo 300 mg dvakrát denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy
(především pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly zjištěné
farmakokinetické vlastnosti rychlé a soustavné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě
s vlastnostmi zjištěnými u zdravých subjektů.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení metabolizmu vorikonazolu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že zvyšování perorální dávky
z 200 mg dvakrát denně na 300 mg dvakrát denně vede v průměru ke 2,5násobnému zvýšení expozice
(AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů s tělesnou hmotností do 40 kg) se
dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u intravenózní dávky 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou
300 mg (nebo 150 mg u pacientů s tělesnou hmotností do 40 kg) se dosáhne podobné expozice jako u
intravenózní dávky 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních
dávek se plazmatických koncentrací blízkých rovnovážnému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od
podání. Bez nasycovací dávky dochází při podávání dávky dvakrát denně k hromadění; rovnovážného stavu
plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny subjektů dosáhne v den 6.

Dlouhodobá bezpečnost hydroxypropylbetadexu u člověka je omezena na 21 dnů (250 mg/kg/den).

Absorpce
Po perorálním se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje; maximálních plazmatických koncentrací (Cmax)
je dosaženo během 1 až 2 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním
podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s tučným jídlem se
hodnoty Cmax sníží o 34 % a hodnoty AUCτ o 24 %. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH
žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při rovnovážném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což svědčí o rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %.


Ve vzorcích mozkomíšního moku 8 pacientů ve specifickém léčebném programu byly u všech pacientů
zjištěny měřitelné koncentrace vorikonazolu.

Biotransformace
In vitro studie prokázaly, že vorikonazol se biotransformuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie prokázaly, že se na metabolizmu vorikonazolu významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15 až 20 % asijské populace lze očekávat slabou
metabolizaci vorikonazolu. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolizmem
vorikonazolu 3 až 5 %. Studie provedené se zdravými bělochy a Japonci prokázaly, že expozice
vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců se slabým metabolizmem vorikonazolu průměrně 4x vyšší než u jejich
homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Heterozygotní subjekty s extenzivním
metabolizmem vykazují v průměru 2x vyšší expozici vorikonazolu než homozygotní protějšky s extenzivním
metabolizmem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně značených
metabolitů v plazmě. Jedná se o metabolit s minimální antimykotickou aktivitou, který nepřispívá k celkové
účinnosti vorikonazolu.

Eliminace
Vorikonazol se vylučuje prostřednictvím jaterního metabolizmu; méně než 2 % dávky se vylučuje
v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze v moči naměřit přibližně 80 % radioaktivity po
opakovaném intravenózním podání a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %) celkového
objemu radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce 200 mg činí přibližně 6 hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění nebo
vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a hodnota
AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18 až 45 let). Ve stejné studii nebyly zjištěny žádné
významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami
(≥ 65 let).

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Bezpečnostní profil a
plazmatické koncentrace u mužů a u žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.

Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥ 65 let) hodnota Cmax o 61 %
a hodnota AUCτ o 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18 až 45 let). Mezi zdravými staršími ženami
(≥ 65 let) a zdravými mladými ženami (18 až 45 let) nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax and AUCτ.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Byl zjištěn vztah mezi
plazmatickými koncentracemi a věkem. Bezpečnostní profil vorikonazolu u mladých a starších pacientů byl
podobný, a proto není u starších pacientů nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze dat
získaných pro 112 imunokomprimovaných dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let a
26 imunokomprimovaných dospívajících pacientů ve věku od 12 do < 17 let. Ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích byly hodnoceny opakované intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát
denně a opakované perorální dávky (za použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg
dvakrát denně. V 1 farmakokinetické studii s dospívajícími byla hodnocena intravenózní nasycovací dávka
mg/kg dvakrát denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg dvakrát denně a perorálními
tabletami 300 mg dvakrát denně. U dětských pacientů byla ve srovnání s dospělými zjištěna větší variabilita
mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že predikovaná celková expozice
(AUCτ) u dětí byla po podání intravenózní nasycovací dávky 9 mg/kg srovnatelná s expozicí u dospělých po
podání intravenózní nasycovací dávky 6 mg/kg. Predikované celkové expozice u dětí po intravenózní
udržovací dávce 4, resp. 8 mg/kg dvakrát denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní
dávce 3, resp. 4 mg/kg dvakrát denně. Predikovaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce
mg/kg (maximálně 350 mg) dvakrát denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po perorální dávce
200 mg dvakrát denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg povede k systémové expozici vorikonazolu přibližně
dvakrát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů ve srovnání s dospělými odráží vyšší eliminační
kapacitu u dětských pacientů danou větším poměrem velikosti jater k velikosti celého těla. U pediatrické
populace s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku může být ale perorální
biologická dostupnost omezena. U těchto pacientů se doporučuje intravenózní podání vorikonazolu.

Expozice vorikonazolu byly u většiny dospívajících pacientů srovnatelné s expozicemi u dospělých se
stejným dávkovacím režimem. U některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností ale byly
pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu ve srovnání s dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto
subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než jako u dospělých. Na základě populační
farmakokinetické analýzy by dospívající ve věku od 12 do 14 let s tělesnou hmotností do 50 kg měli
používat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u subjektů s normální funkcí ledvin a s lehkou
(clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou (clearance kreatininu < 20 ml/min) poruchou funkce ledvin
nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba vorikonazolu na
bílkoviny v plazmě byla u subjektů s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná (viz doporučení
týkající se dávkování a monitorování v bodech 4.2 a 4.4).

U pacientů s normální funkcí ledvin zahrnuje farmakokinetický profil hydroxypropylbetadexu (složka
přípravku Voriconazole Fresenius Kabi) krátký poločas od 1 do 2 hodin bez hromadění po opakovaných
denních dávkách. U zdravých subjektů a u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin se většina
(> 85 %) dávky 8 g hydroxypropylbetadexu vylučuje močí. U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin byly hodnoty poločasu vyšší než normální hodnoty, a to přibližně o dvojnásobek,
resp. čtyřnásobek, resp. šestinásobek. U těchto pacientů mohou opakované infuze vést k hromadění
hydroxypropylbetadexu, dokud není dosaženo rovnovážného stavu. Hydroxypropylbetadex je
hemodialyzován rychlostí 37,5 ± 24 ml/min.

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u subjektů s lehkou až středně těžkou cirhózou
jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u subjektů s normální funkcí jater.
Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u subjektů se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg dvakrát
denně, podobná jako u subjektů s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg dvakrát denně. Pro
pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici žádná
farmakokinetická data (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako v případě terapeutických dávek u
člověka, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol zároveň vyvolával
minimální změny u nadledvin. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní nebezpečí pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní pro potkany a embryotoxický pro
králíky při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u člověka při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších, než
jsou hodnoty dosahované u člověka při terapeutických dávkách, vorikonazol prodlužoval délku gestace a
porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou matek a zkracoval perinatální přežívání mláďat. Účinky
na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy včetně snížení
koncentrací estradiolu a odpovídají účinkům zjištěným u jiných azolových antimykotik. Podávání
vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se
hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

hydroxypropylbetadex
arginin
kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)
hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Voriconazole Fresenius Kabi se nesmí podávat stejnou infuzní linko nebo kanylou spolu s jinými
intravenózními produkty. Po dokončení infuze přípravku Voriconazole Fresenius Kabi lze infuzní soupravu
použít k podání jiných intravenózních produktů.

Krevní produkty a krátkodobá infuze koncentrovaných roztoků elektrolytů: Poruchy elektrolytů, jako je
hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie, mají být před zahájením léčby vorikonazolem sledovány a
upraveny (viz body 4.2 a 4.4). Voriconazole Fresenius Kabi se nesmí podávat současně se žádným krevním
produktem ani jakoukoliv krátkodobou infuzí koncentrovaných roztoků elektrolytů, a to ani tehdy, jestliže
obě infuze tečou v samostatných infuzních soupravách.

Totální parenterální výživa: Totální parenterální výživa se nemusí přerušit, jestliže je předepsaná spolu
s přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi, ale musí být podávána samostatnou infuzní soupravou. Jestliže
se totální parenterální výživa podává katetrem s vícenásobnými luminy, výživu je zapotřebí podávat
prostřednictvím jiného vstupu, než který se používá pro přípravek Voriconazole Fresenius Kabi.
Voriconazole Fresenius Kabi se nesmí ředit 4,2% infuzí hydrogenuhličitanu sodného. Kompatibilita s jinými
koncentracemi není známa.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 3 roky

Chemická a fyzická stabilita rekonstituovaného přípravku byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě od °C do 8 °C.

Chemická a fyzická stabilita naředěného přípravku byla prokázána po dobu 7 dní při teplotě od 2 °C do 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska se rekonstituovaný nebo naředěný přípravek musí použít okamžitě. Není-li
použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele;
normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě od 2 °C do 8 °C (v chladničce), pokud
rekonstituce a ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky pro uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

x 25 ml injekční lahvička z čirého skla třídy I s brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím
uzávěrem s modrým plastovým víčkem.
20 x 25 ml injekční lahvička z čirého skla třídy I s brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým
odtrhovacím uzávěrem s modrým plastovým víčkem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Prášek se rozpouští v 19 ml vody pro injekci nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%), aby se získalo 20 ml extrahovatelného čirého koncentrátu obsahujícího 10 mg/ml vorikonazolu.
Jestliže vakuum nenasaje rozpouštědlo do injekční lahvičky s přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi,
injekční lahvičku znehodnoťte. Doporučuje se používat standardní (neautomatickou) 20 ml stříkačku, aby se
přidalo přesné množství (19,0 ml) vody pro injekci nebo infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %). Léčivý přípravek je určen pouze na jednorázové použití a všechen nespotřebovaný roztok se musí
zlikvidovat. Podávat se může jen čirý roztok bez částic.

Před podáním se přidá požadovaný objem rekonstituovaného koncentrátu do doporučeného kompatibilního
infuzního roztoku (viz níže uvedené detaily), aby se získal konečný roztok obsahující vorikonazol
s koncentrací 0,5 až 5 mg/ml.

Potřebné objemy koncentrátu (10 mg/ml) přípravku Voriconazole Fresenius Kabi

Tělesná
hmotnost
(kg)
Objem koncentrátu (10 mg/ml) přípravku Voriconazole Fresenius Kabi potřebný pro:
mg/kg dávka
(počet
injekčních
lahviček)
mg/kg dávka
(počet
injekčních
lahviček)
mg/kg dávka
(počet
injekčních
lahviček)
mg/kg dávka
(počet
injekčních
lahviček)
mg/kg dávka
(počet
injekčních
lahviček)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)

70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Rekonstituovaný roztok lze ředit:
injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%)
složeným roztokem mléčnanu sodného pro intravenózní infuzi
5% glukózou pro intravenózní infuzi
0,45% chloridu sodného pro intravenózní infuzi

Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly, než která jsou uvedena výše nebo v bodě 6.2, není známa.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/486/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 04. 04.

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 5.