Viramune Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika ksystémovému užití, nenukleozidové inhibitory reverzní
transkriptázy, ATC kód J05AGMechanismus účinku
Nevirapin je nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy nekompetitivní inhibitor HIV-1 reverzní transkriptázy, ale nemá biologicky významný inhibiční účinek na
reverzní transkriptázu viru HIV-2 nebo na eukaryotické DNA polymerázy alfa, beta, gama nebo delta.
Antivirová aktivita in vitro
Hodnota mediánu EC50nevirapinu HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, F, G, a H a cirkulujících rekombinantních forem CRF02_AG a CRF12_BF replikujících se vlidských embryonálních ledvinových buňkách293 HEK 293vmononukleárních buňkách periferní krve, vmakrofázích odvozených zmonocytů nebo
vlymfoblastoidní buněčné linii. Vbuněčné kultuře nevykázal nevirapin žádnou antivirovou aktivitu proti
izolátům HIV-1 skupinyO nebo izolátům HIV-Nevirapin v kombinaci sefavirenzem vykazoval silnou antagonistickou aktivitu vůči HIV-1 in vitrobod 4.5enfuvirtidem. Nevirapin vykazoval aditivní až synergickou aktivitu proti HIV-1 v kombinaci sinhibitory
proteáz amprenavirem, atazanavirem, indinavirem, lopinavirem, sachinavirem a tipranavirem a s NRTI
abakavirem, didanosinem, emtricitabinem, lamivudinem, stavudinem, tenofovirem a zidovudinem.
Aktivita nevirapinu proti HIV-1 byla in vitroantagonizována léčivým přípravkem proti viru hepatitidy B
Rezistence
Vbuněčné kultuře se objevují HIV-1 izoláty se sníženou citlivostí Genotypová analýza prokázala mutace Y181C a/nebo V106A genu HIV-1RT vzávislosti na kmeni viru a
použité buněčné linii. Čas do vzniku rezistence vůči nevirapinu vbuněčné kultuře se nezměnil, když
selekce zahrnovala nevirapin v kombinaci s několika dalšími NNRTI.
Genotypová analýza izolátů od pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, ukterých došlo
kvirologickému selhání od 23/46 pacientů obsahovaly jednu nebo více znásledujících substitucí, spojených srezistencí vůči
NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L a M230L.
Zkřížená rezistence
In vitrobyl pozorován rychlý vznik kmenů viru HIV zkříženě rezistentních na NNRTI. Po virologickém
selhání nevirapinu se očekává zkřížená rezistence kefavirenzu. Vzávislosti na výsledcích testů rezistence
může být následně použit režim obsahující etravirin. Zkřížená rezistence mezi nevirapinem a inhibitory
HIV proteázy, inhibitory HIV integrázy nebo inhibitory vstupu HIV je nepravděpodobná, protože cíle
zúčastněných enzymů jsou odlišné. Podobně je nízký i potenciál na zkříženou rezistenci mezi nevirapinem
a NRTI, protože molekuly mají odlišná vazebná místa nareverzní transkriptáze.
Klinické výsledky
Viramune bylo hodnoceno u pacientů dosud neléčených i u pacientů již léčených.
Studie udosud neléčených pacientů
Studie 2NN
Dvojitá nenukleosidová studie 2NN byla randomizovaná otevřená multicentrická prospektivní studie
srovnávající nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy nevirapin, efavirenz a oba léčivé přípravky
užívané společně.
1216pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií splazmatickou hladinou HIV-1 RNA
>5000kopií/ml ve výchozím stavu bylo rozřazeno kužívání přípravku Viramune 400mg jednou denně,
přípravku Viramune 200mg dvakrát denně, efavirenzu 600mg jednou denně nebo přípravku Viramune
Primární koncový ukazatel, selhání léčby, byl definován jako pokles plazmatické hladiny HIV-1 RNA
vprvních 12týdnech menší než 1log10nebo dvě po sobě jdoucí měření více než 50kopií/ml od 24.týdne
dále nebo progrese onemocnění.
Medián věku byl 34let a asi 64% pacientů tvořili muži, medián počtu CD4 buněk byl 170buněk na mmve skupině přípravku Viramune dvakrát denně a 190buněk na mm3ve skupině efavirenzu. Mezi
léčebnými skupinami nebyly žádné významné rozdíly vdemografických a výchozích charakteristikách.
Předem určené srovnávání primární účinnosti probíhalo mezi léčebnou skupinou spřípravkem Viramune
dvakrát denně a léčebnou skupinou sefavirenzem.
Dávkovací režim nevirapinu dvakrát denně a dávkovací režim efavirenzu nebyly významně odlišné
včetně virologického selhání.
Společné užívání nevirapinu klinických nežádoucích příhod a snejvyšším podílem selhání léčby plus efavirenz neměl přídavnou účinnost a způsoboval více nežádoucích příhod než oba léčivé přípravky
podávané jednotlivě, nedoporučuje se tento dávkovací režim.
20% pacientů, kteří byli přiřazeni do skupiny, kde byl podáván nevirapin dvakrát denně, a 18% pacientů,
kterým byl podáván efavirenz, měli alespoň jednu klinickou nežádoucí příhodu stupně 3 nebo 4. Klinická
hepatitida hlášená jako klinická nežádoucí příhoda se objevila u10 snevirapinem vdávkování dvakrát denně a u 2 salespoň jednou laboratorní jaterní toxicitou stupně 3 nebo 4 byl 8,3% ve skupině snevirapinem
vdávkování dvakrát denně a 4,5% pro efavirenz. Zpacientů slaboratorní jaterní toxicitou stupně 3 nebo bylo ve skupině snevirapinem dvakrát denně 6,7% současně nakažených virem hepatitidy B a 20% virem
hepatitidy C, ve skupině sefavirenzem bylo 5,6% současně nakažených virem hepatitidy B a 11,1% virem
hepatitidy C.
Tříletá následná studie 2NN
Jde oretrospektivní multicentrickou studii srovnávající 3-letou antivirovou účinnost přípravku Viramune a
efavirenzu vkombinaci se stavudinem a lamivudinem upacientů ze studie 2NNod 49.týdne do
144.týdne. Pacienti, kteří se účastnili studie 2NN a byli stále aktivně sledováni ve 48.týdnu, kdy studie
skončila, a byli nadále léčeni na klinice provádějící studii, byli požádáni oúčast vtéto následné studii.
Primární koncové ukazatele studie studie, stejně jako základní terapie, byly podobné jako vpůvodní studii 2NN.
Vtéto studii byla zdokumentována setrvalá odpověď na Viramune po dobu nejméně tří let a byla
demonstrována rovnocennost vrozsahu 10% mezi přípravkem Viramune 200mg dvakrát denně a
efavirenzem, pokud jde oselhání léčby. Jak primární nevykázaly žádné statisticky významné rozdíly mezi efavirenzem a přípravkem Viramune 200mg dvakrát
denně.
Studie u již léčených pacientů
Studie NEFA
Studie NEFA je kontrolovaná prospektivní randomizovaná studie, která hodnotila možnosti léčby
upacientů, kteří zléčebného režimu, jehož základem jsou inhibitory proteázy nedetekovatelnou nálož Studie randomizovaně přidělila 460dospělých pacientů, kteří užívali dva nukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy a alespoň jeden PI, a jejichž plazmatické hladiny HIV-1 RNA byly nižší než 200kopií/ml
nejméně po dobu šesti předcházejících měsíců, kpřechodu z PI na přípravek Viramune efavirenz Primární koncový ukazatel studie byl úmrtí, progrese dosyndromu získaného imunodeficitu zvýšení hladinyHIV-1 RNA na 200kopií na mililitr nebo více.
Po 12měsících byl odhad pravděpodobnosti dosažení koncového ukazatele podle Kaplana-Meierové 10%
ve skupině přípravku Viramune, 6% ve skupině efavirenzu a 13% ve skupině abakaviru analýzy podle původního léčebného záměru = podle ITT analýzyCelkový výskyt nežádoucích příhod byl významně nižší sabakavirem než ve skupině snevirapinem ve skupině snevirapinem 17%Perinatální přenos
Byly provedeny četné studie zkoumající podávání Viramune, pokud jde o perinatální přenos, zejména
studie HIVNET 012. Tato studie ukázala významné snížení přenosu při použití jednorázové dávky
nevirapinu podáváním zidovudinu vůči NNRTI. Jednorázová dávka nevirapinu umatky nebo kojence může vést ke snížení účinnosti, pokud
je později během 6měsíců či dříve utěchto pacientů zaveden léčebný režim proti viru HIV, který zahrnuje
nevirapin. Kombinací jiných antiretrovirových léků sjednorázovou dávkou nevirapinu se nebezpečí
rezistence vůči nevirapinu snižuje. Pokud jsou k dispozici jiné antiretrovirové léky, je nutno režim
jednorázové dávky Viramune kombinovat sjinými účinnými antiretrovirotiky vmezinárodně uznávaných pokynechKlinický význam těchto údajů pro evropskou populaci nebyl stanoven. Navíc vpřípadě podávání
Viramune vjedné dávce kprevenci vertikálního přenosu infekce virem HIV-1 nelze vyloučit umatky i
dítěte riziko vzniku hepatotoxicity.
Pediatrická populace
Výsledky 48týdenní analýzy jihoafrické studie BI 1100.1368 potvrdily, že dávky 4nebo 7mg/kg nebo
150mg/m2nevirapinu byly dobře tolerovány a byly účinné vléčbě pediatrických pacientů dosud
neléčených antiretrovirotiky. Výrazné procentuální zlepšení počtu CD4+ buněk bylo pozorováno během
48.týdne uobou skupin dávkování. Také oba dávkovací režimy byly účinné ve snížení virové nálože.
Vtéto 48týdenní studii nebyly ani vjedné skupině pozorovány žádné neočekávané nálezy týkající se
bezpečnosti.