Victoza Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika, analoga GLP-1 kód: A10BJ
Mechanismus účinku

Liraglutid je analog GLP-1 s 97% sekvenční homologií s lidským GLP-1, který se váže na receptor
GLP-1 a aktivuje jej. Receptor GLP-1 je vazebným místem přirozeného GLP-1, endogenního
inkretinového hormonu, který potencuje sekreci inzulinu závislou na glukóze pankreatickými beta
buňkami. Na rozdíl od přirozeného GLP-1 má liraglutid u lidí farmakokinetický a farmakodynamický
profil vhodný pro podávání jednou denně. Po subkutánním podání je protrahovaný profil účinku
založen na třech mechanismech: na shlukování, které má za následek pomalou absorpci, na vazbě na
albumin a na vyšší enzymatické stabilitě vůči enzymům dipeptidylpeptidáze -4 endopeptidáze
Účinek liraglutidu je zprostředkován specifickou interakcí s receptory GLP-1 vedoucí ke zvýšení
cyklického adenosinmonofosfátu koncentraci glukózy. Současně liraglutid snižuje nepřiměřeně vysokou sekreci glukagonu, rovněž
v závislosti na koncentraci glukózy. Když je tedy koncentrace glukózy v krvi vysoká, je stimulována
sekrece inzulinu a sekrece glukagonu je inhibována. A naopak, při hypoglykemii liraglutid snižuje
sekreci inzulinu a nesnižuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování koncentrace glukózy v krvi
zahrnuje rovněž mírné zpomalení vyprazdňování žaludku. Liraglutid snižuje tělesnou hmotnost a
množství tělesného tuku mechanismem, který zahrnuje snížení hladu a snížení příjmu energie, GLP-je fyziologický regulátor chuti k jídlu a příjmu potravy, ale přesný mechanismus účinku není zcela
jasný.

Ve studiích na zvířatech vedla periferní aplikace liraglutidu k vychytávání ve specifických oblastech
mozku zapojených do regulace chuti k jídlu, kde liraglutid prostřednictvím specifické aktivace
receptoru GLP-1 docházelo ke snižování tělesné hmotnosti.

Receptory GLP-1 jsou také přítomny v určitých oblastech srdce, cév, imunitního systému a ledvin. Na
myších modelech aterosklerózy liraglutid zabraňoval progresi aortálního plaku a redukoval zánětlivou
reakci v plaku. Kromě toho měl liraglutid přínosný účinek na lipidy v plazmě. Liraglutid neredukoval
velikost plaku u již vzniklých plaků.

Farmakodynamické účinky

Účinek liraglutidu trvá 24 hodin a zlepšuje u pacientů s diabetem 2. typu kontrolu glykemie snížením
hladiny glukózy v krvi nalačno i postprandiálně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Jak zlepšení glykemické kontroly, tak i snížení kardiovaskulární morbidity a mortality jsou nedílnou
součástí léčby diabetu 2. typu.

K vyhodnocení účinku liraglutidu na kontrolu glykemie bylo provedeno pět dvojitě zaslepených
randomizovaných kontrolovaných klinických hodnocení dospělých fáze 3a liraglutidem vedla ve srovnání s placebem ke klinicky i statisticky významnému zlepšení glykovaného
hemoglobinu A1c
Tato klinická hodnocení byla provedena u 3 978 pacientů s diabetem mellitem 2. typu byl léčen liraglutidemliraglutidem
Byly provedeny dodatečné studie s liraglutidem, zahrnující 1 901 pacienta ve čtyřech nezaslepených,
randomizovaných kontrolovaných klinických studiích studiis onemocněním diabetes mellitus 2. typu a středně těžkou poruchou funkce ledvin
Rozsáhlá kardiovaskulární studie
• Kontrola glykemie
Monoterapie
U pacientů dříve léčených buď dietou a cvičením nebo monoterapií PAD maximální dávcev dávce 8 mg ke statisticky významnému a přetrvávajícímu snížení HbA1c a -1,14 % pro dávku 1,8 mg oproti -0,51% pro komparátor
Kombinace s perorálními antidiabetiky
Liraglutid v kombinované terapii s metforminem, glimepiridem nebo metforminem a rosiglitazonem
nebo SGLT2i ± metformin, trvající 26 týdnů, vedl ke statisticky významnému a trvalému snížení
HbA1c ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo
Tabulka 2 Klinická hodnocení fáze 3 s liraglutidem v monoterapii s PAD
N Průměrná
výchozí
hodnota
HbA1c Průměrná
změna
HbA1c proti
výchozí
hodnotě Pacienti
dosáhli
HbA1c<7%
Průměrná
výchozí
hodnota
hmotnosti
Průměrná
změna
hmotnosti
proti
výchozí
hodnotě
Monoterapie
Liraglutid 1,2 mg 251 8,18 -0,84* 42,81; 58,33 92,1 -2,05**
Liraglutid ㄬGlimepirid Přidání k metforminu Liraglutid 1,2 mg 240 8,3 -0,97† 35,31; 52,82 88,5 -2,58**
Liraglutid ㄬPlacebo 121 8,4 0,09 10,81; 22,52 91,0 -1,Glimepirid 4 mg/d N Průměrná
výchozí
hodnota
HbA1c Průměrná
změna
HbA1c proti
výchozí
hodnotě Pacienti
dosáhli
HbA1c<7%
Průměrná
výchozí
hodnota
hmotnosti
Průměrná
změna
hmotnosti
proti
výchozí
hodnotě
Přidání ke glimepiridu Liraglutid 1,2 mg 228 8,5 -1,08** 34,51; 57,42 80,0 0,32**
Liraglutid 1,Placebo 114 㠬4 　ⰀRosiglitazon 4 mg/den 231 8,4 -0,44 21,91; 36,12 80,6 2,Přidání k metforminu Liraglutid 1,2 mg 177 8,48 -1,48** 57Ⰰ㔀㄀ Liraglutid 1,Placebo 175 㠬42 Přidání k metforminu Liraglutid 1,Placebo 114 㠬Liraglutid 1,8 mg 203 8,00 -1,02*** 54,8*** 91,0 -2,Placebo 100 7,96 -0,28 13,9 91,4 -2,*Superiorita 1všichni pacienti; 2předchozí monoterapie PAD; 3pacienti dříve léčení dietou
5Přípravek Victoza přidaný k SGLT2i byl zkoumán ve všech schválených dávkách SGLT2i
4dávkování inzulinu glargin bylo otevřené a bylo prováděno podle Pokynu na úpravu dávky inzulinu glargin.
Titraci dávky inzulinu glargin prováděli pacienti po proškolení zkoušejícím:

Pokyn na úpravu dávky inzulinu glargin
Hodnota FPG změřená pacientem Zvýšení dávky inzulinu glargin ≤5,5 mmol/l >5,5 a <6,7 mmol/l ≥6,7 mmol/l a Podle individualizovaného doporučení zkoušejícího při předchozí návštěvě například v závislosti na výskytu
hypoglykemie

Kombinace s inzulinem
V klinické studii trvající 104 týdny dosáhlo 57 % pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčených
inzulinem degludek v kombinaci s metforminem cílových hodnot HbA1c < 7,0 %. Zbývající pacienti
pokračovali ve 26týdenní otevřené klinické studii a byli randomizováni do větve s přidáním liraglutidu
nebo do větve s přidáním jedné dávky inzulinu aspart liraglutid byla dávka inzulinu snížena o 20 %, aby bylo minimalizováno riziko hypoglykemie. Přidání
liraglutidu mělo za následek statisticky významně větší snížení HbA1c 0,40% u komparátorujedné dávky inzulinu aspart V klinické studii trvající 52 týdnů a zahrnující pacienty, kteří nedosáhli cílových hodnot glykemie
léčbou samotnými liraglutidem a metforminem, mělo přidání inzulinu detemir k liraglutidu 1,8 mgu kontrolní skupiny léčené liraglutidem v dávce 1,8 mg a metforminem. Úbytek tělesné hmotnosti
zůstal zachován. Došlo k malému nárůstu ve výskytu lehkých hypoglykemických příhod 0,03 příhod na pacientoroky
Ve studii LEADER premixovaným inzulinem Průměrný HbA1c na počátku byl 8,7 % pro liraglutid i placebo. Ve 26. týdnu byla odhadovaná
průměrná změna HbA1c -1,4 pro liraglutid a -0,5 pro placebo s odhadovaným léčebným rozdílem -0,[-1,00; -0,70]95% CI. Bezpečnostní profil liraglutidu v kombinaci premixovaným inzulinem byl celkově
srovnatelný s bezpečnostním profilem placeba v kombinaci s premixovaným inzulinem
Použití u pacientů s poškozením funkce ledvin
Ve dvojitě zaslepené klinické studii srovnávající účinnost a bezpečnost liraglutidu oproti placebu
s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a se středně těžkou poruchou funkce ledvin byl liraglutid
superiorní ve srovnání s podáváním placeba, neboť po 26 týdnech snižoval HbA1c 0,38 %Ve srovnání s placebem dosáhl při léčbě liraglutidem signifikantně vyšší počet pacientů HbA1c pod
% liraglutidu oproti -1,09 kg u placeba. V obou skupinách bylo srovnatelné riziko hypoglykemických
příhod. Bezpečnostní profil liraglutidu byl obecně podobný jako v ostatních klinických studiích
s liraglutidem.

• Podíl pacientů, kteří dosáhli snížení HbA1c
Léčba samotným liraglutidem vedla během 52 týdnů u statisticky významně vyššího podílu pacientů
k dosažení HbA1c ≤ 6,5 % v porovnání s pacienty, kteří byli léčení glimepiridem 28,0 % pro 1,2 mg oproti 16,2 % pro komparátor
Léčba liraglutidem v kombinované terapii s metforminem, glimepiridem, metforminem a
rosiglitazonem nebo SGLT2i ±metformin vedla ke statisticky významně vyššímu podílu pacientů,
kteří dosáhli HbA1c ≤ 6,5 % během 26 týdnů, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali tyto léky samotné.

• Plasmatická hladina glukózy nalačno
Léčba samotným liraglutidem a v kombinaci s jedním či dvěma perorálními antidiabetiky vedla ke
snížení plasmatické hladiny glukózy nalačno o 13–43,5 mg/dl pozorováno v prvních dvou týdnech léčby.

• Postprandiální glykemie
Liraglutid snižoval postprandiální glykemii po všech třech denních jídlech o 31–49 mg/dl
• Funkce beta buněk
Klinická hodnocení s liraglutidem ukazují zlepšenou funkci beta buněk na základě stanovení, jako je
hodnocení modelu homeostázy pro beta buňky prokázáno zlepšení první a druhé fáze sekrece inzulinu po 52 týdnech léčby liraglutidem na
podskupině pacientů s diabetem 2. typu
• Tělesná hmotnost
Léčba liraglutidem v kombinaci s metforminem, metforminem a glimepiridem, metforminem a
rosiglitazonem nebo SGLT2i s nebo bez metforminu bylo spojeno s trvalým snížením tělesné
hmotnosti v rozsahu 0,86 kg až 2,62 kg v porovnání s placebem.
Významnější snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno se zvyšujícím se body mass indexem na počátku.

• Kardiovaskulární zhodnocení
Post-hoc analýza závažných těžkých kardiovaskulárních nežádoucích příhod z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozková příhodastřednědobých a dlouhodobých studií 0,75
Studie LEADER Outcome Results340 pacientů bylo randomizováno buď do větve s liraglutidem kardiovaskulárních k dispozici u 99,7 % účastníků studie randomizovaných do větve s liraglutidem a u 99,6 % ve větvi
s placebem. Doba sledování byla minimálně 3,5 roku až do maximální doby trvání 5 let. Populace ve
studii zahrnovala pacienty ve věku ≥65 let 64 let a průměrný BMI byl 32,5 kg/m2. Průměrná doba trvání diabetu byla 12,8 let.

Primární cílový parametr byl čas od randomizace do prvního výskytu jakékoli závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody non-fatální cévní mozková příhoda. Liraglutid byl lepší v prevenci MACE oproti placebu Odhadované riziko pravděpodobnosti bylo trvale pod hodnotou 1 pro všechny 3 složky MACE.

Liraglutid také významně snižoval riziko rozšířené MACE vedoucí k hospitalizaci, koronární revaskularizace nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhánídalších sekundárních cílových parametrů

Pacienti s příhodou
Čas od randomizace FAS: full analysis set Placebo
Victoza
HR: 0,95% CI [0,78; 0,97]
p<0,001 pro non-inferioritu
p=0,005 pro superioritu
Placebo Victoza 4672 4668 4587 4593 4473 4496 4352 4400 4237 4280 4123 4172 4010 4072 3914 3982 1543 1562 407
Obrázek 1: čas do první MACE, graf dle Kaplan Meiera – FAS populace

riziko pravděpodobnosti FAS: full analysis set MACE: závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda %: podíl subjektů s příhodou v procentech
N: počet subjektů

Ve prospěch přípravku Victoza Ve prospěch placeba 0,7 0,8 0,9 1,1 1,Primární cíl MACE
Složky MACE:

FAS
Úmrtí z kardiovaskulární příčiny
Non-fatální cévní mozková příhoda
Non-fatální infarkt myokardu
Rozšířená MACE
Dodatečné složky rozšířené MACE:
Nestabilní angina pectoris Koronární revaskularizace
Srdeční selhání Další sekundární cíle :
Všechny příčiny úmrtí
Úmrtí z jiných než kardiovaskulárních příčin
0,87 0,78 0,89 0,88 0,88 0,98 0,91 0,87 0,85 0,95 608 219 159 281 948 122 405 218 381 162 694 278 177 317 1062 124 441 248 447 169 4668
Obrázek 2: čárový graf - analýza jednotlivých typů kardiovaskulárních příhod – FAS populace

U liraglutidu, jako doplňkové léčby ke standardní terapii, bylo pozorováno významné a trvalé snížení
HbA1c oproti výchozí hodnotě do 36. měsíce oproti placebu léčebný rozdíl [ETD] -0,40 % [-0,45; -0,34]doposud neléčených inzulinem byla v porovnání s placebem u liraglutidu snížena o 48 % při výchozí
hodnotě
• Krevní tlak a tepová frekvence
Po dobu trvání klinických hodnocení fáze 3a snižoval liraglutid systolický krevní tlak v průměru o 2,až 6,7 mmHg oproti výchozímu a ve srovnání s aktivním komparátorem byl pokles 1,9 až 4,5 mmHg.
V dlouhodobých klinických hodnoceních včetně studie LEADER byl u liraglutidu pozorován
průměrný nárůst tepové frekvence oproti výchozí hodnotě o 2 až 3 údery za minutu. Ve studii
LEADER nebyl pozorován dlouhodobý klinický vliv zvýšené tepové frekvence na riziko
kardiovaskulárních příhod.

• Mikrovaskulární vyhodnocení
Výsledky studie LEADER zahrnovaly mikrovaskulární příhody nefropatii a retinopatii. V analýze
doby do prvního výskytu mikrovaskulární příhody pro liraglutid versus placebo byla hodnota HR 0,[0,73; 0,97]placebo 0,78 [0,67; 0,92] a 1,15 [0,87; 1,52] pro dobu do výskytu první příhody retinopatie.

• Imunogenicita
V souvislosti s potenciálně imunogenními vlastnostmi léčivých přípravků obsahujících bílkoviny nebo
peptidy se mohou u pacientů léčených liraglutidem tvořit protilátky proti liraglutidu. V průměru se
protilátky vytvořily u 8,6 % pacientů. Tvorba protilátek nebyla spojena se sníženou účinností
liraglutidu.

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené studii porovnávající účinnost a bezpečnost přípravku Victoza 1,8 mg s placebem
jako přídavek k metforminu ± inzulin u dospívajících a dětí ve věku od 10 let s diabetem 2. typu, byl
přípravek Victoza lepší než léčba placebem při snižování HbA1c po 26 týdnech Léčebný rozdíl HbA1c byl 1,3 % po dalších 26 týdnech prodloužené otevřené studie, což potvrdilo
trvalou kontrolu glykemie přípravkem Victoza.

Profil účinnosti a bezpečnosti přípravku Victoza byl srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělé
populace léčené přípravkem Victoza. Na základě adekvátní kontroly glykemie nebo snášenlivosti
zůstalo 30 % subjektů v klinickém hodnocení na dávce 0,6 mg, 17 % se zvýšilo na dávku 1,2 mg a
53 % se zvýšilo na dávku 1,8 mg.

Další klinické údaje

V otevřeném klinickém hodnocení, prováděném u pacientů nedostatečně kontrolovaných léčbou
metforminem v obou dávkováních po 26 týdnech statisticky úspěšnější než léčba sitagliptinem co se týče snížení
HbA1c významného úbytku tělesné hmotnosti ve srovnání s pacienty léčenými sitagliptinem oproti -1,0 kg, p≤0,0001srovnání s pacienty léčenými sitagliptinem sitagliptinuliraglutidem 0,88 %, p≤0,0001k dalšímu a statisticky významnému snížení HbA1c
V otevřeném klinickém hodnocení, prováděném u pacientů nedostatečně kontrolovaných léčbou
metforminem a/nebo sulfonylmočovinou bezpečnost liraglutidu v dávce 1,8 mg jednou denně a exenatidu v dávce 10 μg dvakrát denně, byla
léčba liraglutidem po 26 týdnech statisticky úspěšnější než léčba exenatidem, co se týče snížení HbA1c
počet pacientů dosáhl při užívání liraglutidu HbA1c pod 7 % ve srovnání s exenatidem 43,4 %, p=0,0015přibližně 3 kg. Převedení pacientů z exenatidu na liraglutid po 26 týdnech léčby vedlo k dalšímu a
statisticky významnému snížení HbA1c kontrolní skupina však nebyla k dispozici. Během 26 týdnů léčby došlo u 235 pacientů užívajících
liraglutid k 12 závažným nežádoucím příhodám to bylo 6 závažných nežádoucích příhod údaje o nežádoucích účincích konzistentní.

V otevřeném klinickém hodnocení srovnávajícím účinnost a bezpečnost liraglutidu v dávce 1,8 mg
s lixisenatidem v dávce 20 μg u 404 pacientů nedostatečně kontrolovaných léčbou metforminem
26 týdnech léčby HbA1c pod 7 % při léčbě liraglutidem v porovnání s lixisenatidem také cílové hodnoty HbA1c ≤6,5 % pozorováno v obou větvích účinky byly hlášeny častěji při léčbě liraglutidem