Valsacombi Bezpečnost (v těhotenství)

Potenciální toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po perorálním podání byla zkoumána
u potkanů a opic (kosmanů) ve studiích trvajících až šest měsíců. Neukázaly se žádné nálezy, které by
vylučovaly použití terapeutických dávek u člověka.

Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největší pravděpodobností
způsobeny valsartanem. Toxikologický cílový orgán byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů
než u potkanů. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladiny
urey, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů od
dávky 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg/kg/den u
kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují 0,9 a
3,5-násobky maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive
hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Tyto dávky představují u kosmanů 0,3 a 1,2-násobky
maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při
vyjádření v mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci
s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a hmotnost pacienta 60 kg).

Vysoké dávky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu zvedly k poklesu parametrů červené
krevní řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/den u potkanů a
30 + 9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují trojnásobek a dvanáctinásobek
maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při
vyjádření v mg/m2. U kosmanů tyto dávky představují 0,9 a 3,5-násobky maximální doporučené
humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m2. (Výpočty
předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a
hmotnost pacienta 60 kg).




U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30 + 9 mg/kg/den). Tato kombinace
rovněž vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvině (při dávce 600 + 188 mg/kg/den u potkanů a
od 30 + 9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky představují u kosmanů 0,9 a 3,5-násobky maximální
doporučené lidské dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m2.
U potkanů tyto dávky představují 18 a 73-násobky maximální doporučené lidské dávky (MRHD)
valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální
dávku valsartanu 320 mg/den v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a hmotnost pacienta
60 kg).

Výše zmíněné účinky se zdají být důsledkem farmakologického účinku vysokých dávek valsartanu
(blokáda inhibice uvolňování reninu vyvolané angiotensinem II se stimulací buněk produkujících
renin) a vyskytují se také v souvislosti s inhibitory ACE. Tyto nálezy se nezdají mít vztah
k terapeuticky používaným dávkám valsartanu u lidí.

Kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu nebyla testována pro mutagenitu, chromosomové zlomy
nebo karcinogenitu, jelikož nejsou důkazy pro interakci mezi těmito dvěma látkami. Tyto testy však
byly prováděny odděleně s valsartanem a hydrochlorothiazidem a neposkytly žádný důkaz mutagenity,
chromosomových zlomů nebo karcinogenity.

U potkanů vedly dávky valsartanu toxické pro matku (600 mg/kg/den) podané během posledních dnů
březosti a během laktace ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji
(odstouplé ušní boltce a otevření ušního kanálu) u mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů
(600 mg/kg/den) jsou přibližně 18-násobkem maximální doporučené dávky u lidí v přepočtu na mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a hmotnost pacienta 60 kg). Podobné nálezy byly
pozorovány u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích
embryofetálního vývoje (Segment II) kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu u potkanů a králíků
nebyly pozorovány známky teratogenity; byla však pozorována fetotoxicita související s toxicitou pro
matku.