Valproat-ratiopharm chrono Užívání po expiraci, upozornění a varování

Program prevence početí


Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké riziko vrozených
malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Přípravek Valproat ratiopharm Chrono je kontraindikován v následujících situacích:

Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.3 a
4.6).

Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.3 a
4.6).


Podmínky Programu prevence početí:

Předepisující lékař musí zajistit, aby

• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její
zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka porozuměla rizikům a opatřením
nezbytným k minimalizaci rizika.

• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.

• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému, včetně
závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in utero.

• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v průběhu léčby, podle
potřeby.

• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou antikoncepci (další informace
naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v rámečku) bez přerušení po celou dobu trvání léčby
valproátem.

• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování léčby specialistou se
zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy.

• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství, aby se zajistila včasná
konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před početím a přerušením používání kontracepce.

• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým lékařem.

• pacientka obdržela příručku pro pacienta.

• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou valproátem (Každoročně
podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud předepisující lékař
zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.


Dívky

• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat specialistu, jakmile u
dívky, užívající valproát, nastane menarché.

• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché, byly poskytnuty
veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému, včetně závažnosti těchto
rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.

• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně přehodnocovat potřebu léčby
valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud je valproát jedinou vhodnou léčbou, je třeba
prodiskutovat potřebu použití účinné antikoncepce a všechny další podmínky programu prevence početí.
Specialista musí vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku na alternativní léčbu před dosažením její dospělosti.


Těhotenský test

Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být zahájena u žen,
které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu (těhotenský test z krevní plazmy)
potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství.


Antikoncepce

Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou antikoncepci bez
přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být poskytnuty veškeré informace o
prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna
účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo
dvě doplňkové formy antikoncepce, včetně bariérové metody. V každém případě mají být při výběru
kontracepční metody posouzeny individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení
a dodržování zvolených opatření. I v případě, že pacientka má amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení
ohledně účinné antikoncepce.


Každoroční přehodnocení léčby specialistou

Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější léčbou. Specialista
má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku při zahájení léčby a
během každoročního přehodnocení a zaručit, že
pacientka rozumí jeho obsahu.


Plánování těhotenství

Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie přehodnotit léčbu
valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí k přechodu na vhodnou
alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz bod 4.6). Není-li změna léčby
možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného
rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se zkušenostmi s léčbou
bipolární poruchy a léčba valproátem má být přerušena a podle potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v
době před početím a před přerušením používání kontracepce.


V případě těhotenství

Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla přehodnocena
léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované valproátu během těhotenství a
jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl
poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod 4.6).


Lékárník musí zajistit, že

• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí jejímu obsahu.

• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství nepřerušovaly léčbu
valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.


Edukační materiály

V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu během těhotenství,
poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil upozornění a poskytl doporučení
ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly otěhotnět, a detaily Programu prevence početí. Příručka
pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem ženám užívajícím valproát, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a při každoročním
přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.



Upozornění
Vážné poškození jater se vyskytuje méně často, poškození slinivky břišní se vyskytuje vzácně. Nejčastěji
jsou postiženi kojenci a malé děti do 3 let věku, trpící vážnými epileptickými záchvaty, zejména když je
kyselina valproová kombinována s jinými antikonvulzivními léky nebo tyto děti mají současně poškození
mozku, mentální retardaci nebo hereditární metabolické onemocnění. U této skupiny pacientů by měla být
kyselina valproová podávána se zvláštní opatrností a v monoterapii.
Ve většině případů je poškození jater pozorováno během prvních šesti měsíců léčby, zejména mezi druhým a
dvanáctým týdnem.
Zkušenosti ukazují, že ve věku nad 3 roky (zvláště u pacientů nad 10 let) významně klesá frekvence
onemocnění jater.
Průběh onemocnění může být letální. Současný výskyt hepatitidy a pankreatitidy zvyšuje riziko letálního
průběhu.

Sebevražedné myšlenky nebo zhoršení klinického stavu
U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy sebevražedných
představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných placebem, ve kterých
byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.
Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku
Valproat ratiopharm Chrono.
Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná
léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu
symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Známky hepatálního a/nebo pankreatického poškození
Závažnému nebo letálnímu hepatálnímu a/nebo pankreatickému poškození mohou předcházet nespecifické
příznaky, jako je vzestup frekvence/závažnosti záchvatů, porucha vědomí se zmateností, agitovanost,
poruchy hybnosti, malátnost, astenie, ztráta chuti k jídlu, averze k běžné potravě nebo valproové kyselině,
nauzea, zvracení, bolesti břicha, letargie a – zejména v případě poškození jater - hematomy, epistaxe a
lokální nebo generalizované edémy. Pacienti, zejména kojenci a batolata, by měli být pečlivě monitorováni
s ohledem na tyto příznaky. Jestliže tyto příznaky pokračují nebo jsou závažnější, musí být kromě pečlivého
klinického vyšetření provedeny příslušné laboratorní testy (viz dále opatření pro časnou detekci).
Ošetřující lékař by se neměl spoléhat pouze na laboratorní nálezy, které totiž nemusí být ve všech případech
mimo normální limity. Zejména po počáteční léčbě mohou být jaterní enzymy zvýšeny nezávisle na
poškozené funkci jater. Proto je pro posouzení laboratorních nálezů vždy nejdůležitější anamnéza a klinický
obraz.

Opatření pro časnou detekci poškození jater/pankreatu
Před zahájením léčby by měla být provedena následující vyšetření: podrobná anamnéza, se zvláštním
důrazem na metabolické poruchy, hepatopatie, pankreatické afekce a koagulopatie, klinické vyšetření a
laboratorní testy (např. PTT, fibrinogen, koagulační faktory, INR, celkové bílkoviny, krevní obraz včetně
trombocytů, bilirubin, ALT, AST, gama-GT, lipáza, alfa-amyláza, glukóza v krvi).
Čtyři týdny po zahájení léčby by měly být zkontrolovány laboratorní testy hodnotící koagulační parametry,
jako je INR a PTT, ALT, AST, bilirubin a amyláza.

U dětí, které nemají abnormální klinické příznaky, by měl být při každém dalším klinickém vyšetření
zkontrolován krevní obraz včetně trombocytů, ALT a AST.

U pacientů, kteří nemají klinické nálezy, ale mají patologické hodnoty laboratorních testů po 4 týdnech
léčby, by měly být další tři kontroly provedeny v nejdéle dvoutýdenních intervalech a potom každý měsíc po
dobu prvních 6 měsíců léčby.

U pacientů ≥ 15 let a u dospělých se požadují kontroly klinického a laboratorního vyšetření před začátkem
léčby a dále každý měsíc po dobu prvních 6 měsíců léčby.

Obecně platí, že po 12 měsících léčby bez jakýchkoliv abnormálních příznaků jsou dostatečná 2-3 lékařská
vyšetření ročně.
Rodiče je třeba poučit o možných příznacích poškození jater/pankreatu a pokud zaznamenají jakékoliv
neobvyklé klinické příznaky, měli by to neprodleně oznámit ošetřujícímu lékaři bez ohledu na časový rozpis
kontrol.

Objeví-li se některý z následujících příznaků, je třeba vzít do úvahy neprodlené přerušení léčby:
- nevysvětlitelné zhoršení celkového stavu
- klinické projevy poruch jater a pankreatu
- porucha koagulace
- více než 2-3násobné zvýšení ALT nebo AST, i při absenci klinických příznaků (je třeba uvažovat o
indukci enzymů způsobené současně užívanými léky)
- lehké (1-1½ násobné) zvýšení ALT nebo AST se současnou akutní febrilní infekcí
- vážné poruchy parametrů srážlivosti
- výskyt na dávce nezávislých nežádoucích účinků

Další upozornění:
Souběžné užívání kyseliny valproové/valproátu sodného s karbapenemy se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Metabolická onemocnění, zejména hereditární enzymopatie
Pokud je podezření na poruchu cyklu močoviny, mělo by být provedeno před zahájením léčby kyselinou
valproovou vyšetření metabolismu močoviny z důvodu rizika vzniku hyperamonémie (viz také bod 4.3).
Objeví-li se příznaky jako apatie, somnolence, zvracení, hypotenze nebo zvýšení frekvence záchvatů, je třeba
vyšetřit sérové hladiny amoniaku a kyseliny valproové a v případě potřeby by měla být snížena dávka nebo
vysazena léčba přípravkem Valproat ratiopharm Chrono. Pokud je třeba kyselinu valproovou náhle vysadit,
doporučuje se přerušit podávání přípravku Vaplroat ratiopharm Chrono za současného podání vhodné dávky
jiného antiepileptika.

Po zahájení léčby přípravky obsahujícími kyselinu valproovou se může objevit mírná nevolnost, někdy
spojená se zvracením a ztrátou chuti k jídlu, která je reverzibilní a obvykle vymizí sama nebo po snížení
dávky.

Hematologická upozornění
Doporučuje se monitorování krevního obrazu včetně počtu krevních destiček, doby krvácivosti a
koagulačních testů před začátkem léčby, před chirurgickým výkonem nebo dentální operací a v případech
výskytu spontánních hematomů nebo krvácení (viz bod 4.8).
V případě současného podávání antagonistů vitaminu K se doporučují pečlivé kontroly INR.

Poškození kostní dřeně
Pacienti s předchozím poškozením kostní dřeně musí být přísně monitorováni.

Reakce imunitního systému
Kyselina valproová může vzácně indukovat systémový lupus erythematosus a u již existujícího
systémového lupus erythematosus může vyvolat jeho vzplanutí. Proto je třeba u pacientů se systémovým
lupus erythematosus zvážit přínosy podávání přípravku Valproat ratiopharm Chrono ve srovnání s možnými
riziky. Kombinace lamotriginu a kyseliny valproové zvyšuje riziko (závažných) kožních reakcí, zejména u
dětí.

Renální insuficience a hypoproteinémie
U pacientů s renální insuficiencí nebo hypoproteinémií je třeba vzít do úvahy zvýšení hladin kyseliny
valproové ve volné formě v séru a příslušně snížit dávky.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Pacienti by měli být poučení o možném zvýšení tělesné hmotnosti a možných opatřeních její kontroly.
Zvýšení tělesné hmotnosti představuje rizikový faktor pro vznik syndromu polycystických ovarií, proto je
třeba přírůstek váhy pečlivě monitorovat.

Hormony štítné žlázy
V závislosti na plazmatické koncentraci může valproát vytěsnit hormony štítné žlázy z jejich vazebných
míst na plazmatické proteiny a zvýšit jejich metabolismus, což může vést k falešnému předpokladu
diagnózy hypothyroidismu.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které jsou
způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými
neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu γ
(POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem
indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o encefalopatii
nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při přijetí, vývojové
opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou neuropatii, myopatii,
cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální aurou. Testování na mutace
POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického hodnocení těchto poruch (viz
bod 4.3).

Přípravek Valproat ratiopharm Chrono 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Tento léčivý přípravek obsahuje 27,7 mg sodíku na tabletu s prodlouženým uvolňováním, což odpovídá
1,4% doporučeného maximálního denního příjmu 2 g sodíku pro dospělé.

Přípravek Valproat ratiopharm Chrono 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Tento léčivý přípravek obsahuje 46,2 mg sodíku na tabletu s prodlouženým uvolňováním, což odpovídá
2,3% doporučeného maximálního denního příjmu 2 g sodíku pro dospělé.