Valproat-ratiopharm chrono Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina valproová je velmi málo rozpustná ve vodě (1:800), její sodná sůl je vysoce rozpustná (1:0,4).

Absorpce
Po perorálním podání je kyselina valproová a její sodná sůl rychle a téměř úplně absorbována
v gastrointestinálním traktu.

Sérové hladiny, vazba na plazmatické proteiny, distribuce
Čas k dosažení vrcholů koncentrací v séru závisí na galenické formě.

Valproat ratiopharm Chrono 300 mg
Ve studii s jednou dávkou podanou po jídle s vysokým obsahem tuku bylo maximální koncentrace v séru
dosaženo přibližně za 5-12 hodin po užití tablet s prodlouženým uvolňováním. Po dávce 300 mg byly
naměřeny maximální sérové koncentrace 10-29 μg/ml.

Valproat ratiopharm Chrono 500 mg
Ve studii s jednou dávkou podanou po jídle s vysokým obsahem tuku bylo maximální koncentrace v séru
dosaženo přibližně za 4-24 hodin po užití tablet s prodlouženým uvolňováním. Po dávce 500 mg byly
naměřeny maximální sérové koncentrace 17-42 μg/ml.

Existuje téměř lineární závislost mezi dávkou tablet s prodlouženým uvolňováním a koncentrací v séru.

Průměrné terapeutické rozmezí sérových koncentrací je 50-100 μg/ml. Nežádoucí účinky, včetně intoxikace,
jsou pravděpodobnější při koncentraci nad 100 μg/ml. Ustálené hladiny v séru je dosaženo obvykle během
3-5 dnů (5krát poločas).

V mozkomíšním moku jsou koncentrace kyseliny valproové v souladu s volnou frakcí kyseliny valproové
v plazmě.

Distribuční objem je závislý na věku a je obvykle 0,13-0,23 l/kg; u mladších pacientů je 0,13-0,19 l/kg.

Kyselina valproová se z 90-95 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Při vysokých dávkách
je vazba redukována. U starších pacientů a u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin je vazba na
plazmatické bílkoviny nižší. V jedné studii byly u pacientů se signifikantně sníženou funkcí ledvin
pozorovány vyšší hodnoty volné účinné látky (8,5 % až 20 %).

Celková koncentrace kyseliny valproové, sestávající z volné frakce a frakce vázané na proteiny, může být do
velké míry nezměněna v přítomnosti hypoproteinémie, ale může též být snížená díky zvýšenému
metabolizmu volné frakce.

Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproate prochází placentární bariérou u živočišných druhů a lidí
- U živočišných druhů valproát prochází placentou v podobné míře jako u lidí.
- U lidí několik publikací hodnotilo koncentraci valproátu v pupeční šňůře novorozenců při porodu.
Koncentrace séra valproátu v pupeční šňůře představující koncentraci u plodů byla podobná nebo mírně
vyšší než u matek.

Biotransformace, eliminace
Biotransformace zahrnuje glukuronidaci a β (beta), ω (omega) a ω-1 (omega-1) oxidaci. Přibližně 20%
podané dávky je vyloučeno renální exkrecí jako ester-glukuronid v moči. Existuje více než 20 metabolitů,
z čehož metabolity vznikající omega-oxidací jsou považovány za hepatotoxické.
Méně než 5 % kyseliny valproové je vylučováno močí v nezměněné formě.
Hlavním metabolitem je kyselina 3-keto-valproová, která se objevuje v moči ve 3-60 %. Tento metabolit má
antikonvulzivní účinek u myší, ale u lidí nebyl tento účinek potvrzen.

Plazmatická clearance, plazmatický poločas
V jedné studii byla zjištěna plazmatická clearence u epileptiků 12,7 ml/min. U zdravých dobrovolníků je 10 ml/min a je zvýšená při současném podání antiepileptik indukujících enzymy.

V monoterapii zůstává průměrný plazmatický poločas při dlouhodobé terapii konstantní - 12-16 hodin.

V kombinaci s jinými přípravky (např. primidon, fenytoin, fenobarbital a karbamazepin) je poločas snížen
na 4-9 hodin v závislosti na indukci enzymů.

Děti starší 10 let a dospívající mají hodnoty clearance valproátu podobné těm, které jsou hlášeny u
dospělých. U pediatrických pacientů mladších 10 let se systémová clearance valproátu mění s věkem. U
novorozenců a kojenců do 2 měsíců věku je clearance valproátu ve srovnání s dospělými snížená a nejnižší
je bezprostředně po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u kojenců do dvou
měsíců věku značnou variabilitu v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku 2–10 let je clearance valproátu
o 50 % vyšší než u dospělých.

U pacientů s onemocněním jater je poločas prodloužen. Při předávkování byly zaznamenány poločasy do hodin.

Během těhotenství narůstá distribuční objem ve třetím trimestru a odpovídá vzestupu renální i hepatální
clearance s možným poklesem sérové koncentrace při stejné dávce.

Rovněž je třeba vzít do úvahy, že vazba na plazmatické proteiny se může během těhotenství měnit a může se
zvětšit volná (terapeuticky aktivní) frakce kyseliny valproové.

Vylučování do mateřského mléka
Kyselina valproová prochází placentární barierou a je vylučována do mateřského mléka. Při ustáleném stavu
představují koncentrace v mateřském mléce přibližně 10 % sérových koncentrací.