Valaciclovir +pharma Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Valaciklovir je proléčivem acikloviru. Biologická dostupnost acikloviru z valacikloviru je přibližně 3,3 až
5,5násobně vyšší, než jaká byla dříve pozorována u perorálního acikloviru. Po perorálním podání se
valaciklovir dobře vstřebává a rychle a téměř úplně se přeměňuje na aciklovir a valin. Tato konverze je
pravděpodobně zprostředkována enzymem izolovaným z lidských jater, označovaným jako
valaciklovirhydroláza. Biologická dostupnost acikloviru z 1 000 mg valacikloviru je 54 % a není snižována
jídlem. Farmakokinetika valacikloviru není přímo úměrná dávce. Rychlost a rozsah absorpce klesají se
zvyšující se dávkou, což vede k nižnímu než proporcionálnímu zvýšení Cmax v celém terapeutickém rozmezí
dávek a snížení biologické dostupnosti při dávkách nad 500 mg. Farmakokinetické (PK) parametry
acikloviru, stanovené po jednorázovém podání dávek 250 až 2 000 mg valacikloviru zdravým subjektům s
normální renální funkcí, jsou znázorněny níže.

PK Parametr acikloviru 250 mg 500 mg 1 000 mg 2 000 mg
(N = 15) (N = 15) (N = 15) (N = 8)
Cmax mikrogramy/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,tmax hodiny (h) 0,75 (0,75 – 1,5) 1,0 (0,75 – 2,5) 2,0 (0,75 – 3,0) 2,0 (1,5 – 3,0)
AUC mikrogramy.h/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,Cmax = vrcholová (maximální) koncentrace; tmax = čas dosažení maximální koncentrace; AUC = plocha pod
křivkou plazmatické koncentrace. Hodnoty Cmax a AUC ukazují průměrnou ± standardní odchylku. Hodnota
tmax ukazuje medián a rozsah.

Maximální plazmatické koncentrace nezměněného valacikloviru dosahují pouhých 4 % maximálních hladin
acikloviru. Lze je zjistit v průměru 30 až 100 minut po podání dávky a 3 hodiny po podání dávky již nejsou
měřitelné. Farmakokinetické vlastnosti valacikloviru a acikloviru po jednorázovém podání i po opakovaných
dávkách jsou podobné. Herpes zoster, herpex simplex a infekce virem HIV významně nemění
farmakokinetiku valacikloviru ani acikloviru ve srovnání se zdravými dospělými. U příjemců transplantátů,
užívajících valaciklovir v dávce 2 000 mg 4x denně, jsou maximální koncentrace acikloviru podobné nebo
vyšší než u zdravých dobrovolníků užívajících stejnou dávku. Odhadované denní AUC jsou značně větší.

Distribuce
Vazba valacikloviru na plazmatické proteiny je velmi nizká (15 %). Průnik do CSF, který je stanovený
poměrem CSF/plazmatické AUC, je nezávislý na renálních funkcích a je přibližně 25 % u acikloviru a
metobolitu 8-OH-ACV a přibližně 2,5 % u metabolitu CMMG.

Biotransformace
Po perorálním podání je valaciklovir konvertován na aciklovir a L-valin prostřednictvím metabolismu
prvního průchodu střevem a/nebo játry. Aciklovir je v malém rozsahu konvertován na další metabolity
9(karboxymethoxy)methylguanin (CMMG) pomocí alkoholdehydrogenázy a aldehyddehydrogenázy a na hydroxy-aciklovir (8-OH-ACV) pomocí aldehydoxidázy. Přibližně 88 % celkové kombinované plazmatické
expozice je připisováno acikloviru, 11 % CMMG a 1 % 8-OH-ACV. Ani valaciklovir ani aciklovir nejsou
metabolizovány cytochromem P450.

Eliminace
Valaciklovir je vylučován močí převážně ve formě acikloviru (více než 80 % z podané dávky) a jeho
metabolitu CMMG (přibližně 14 % dávky). Metabolit 8-OH-ACV je v moči detekován pouze v malém
množství (méně než 2 % dávky). Méně než 1 % podané dávky valacikloviru je vyloučeno močí v nezměněné
formě. U pacientů s normálními renálními funkcemi je plazmatický eliminační poločas acikloviru po
jednotlivé i opakované dávce valacikloviru přibližně 3 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Eliminace acikloviru koreluje s renálními funkcemi a expozice acikloviru bude vzrůstat při zhoršování
poruchy renálních funkcí. U pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (end-stage renal disease) je
průměrný eliminační poločas acikloviru po podání valacikloviru přibližně 14 hodin v porovnání s přibližně hodinami u pacientů s normálními renálními funkcemi (viz bod 4.2).

Expozice acikloviru a jeho metabolitů CMMG a 8-OH-ACV v plazmě a cerebrospinálním moku (CSF) byla
hodnocena v rovnovážném stavu po podání opakované dávky valacikloviru u 6 pacientů s normálními
renálními funkcemi (průměrná clearance kreatininu 111 ml/min, rozmezí 91-144 ml/min), kteří dostávali 000 mg každých 6 hodin a u 3 pacientů se závažnou poruchou renálních funkcí (průměrná CLcr 26 ml/min,
rozmezí 17-31 ml/min), kteří dostávali 1 500 mg každých 12 hodin. V plazmě, stejně jako v CSF, byla
koncentrace acikloviru, CMMG a 8-OH-ACV průměrně 2, 4 resp. 5 - 6násobně vyšší u závažné poruchy
renálních funkcí v porovnání s normálními renálními funkcemi.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje naznačují, že při poruše jaterních funkcí klesá rychlost přeměny valacikloviru na
aciklovir, ale neklesá její rozsah. Poločas acikloviru není ovlivněn.

Těhotné ženy
Studie farmakokinetiky valacikloviru a acikloviru v průběhu pozdního těhotenství naznačují, že těhotenství
neovlivňuje farmakokinetiku valacikloviru.

Přestup do mateřského mléka
Po perorálním podání valacikloviru v dávce 500 mg se maximální koncentrace acikloviru (Cmax) v
mateřském mléce pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2,3násobku odpovídajících sérových koncentrací v séru
matky. Medián koncentrace acikloviru v mateřském mléce byl 2,24 mikrogramů/ml (9,95 mikromolů/ml).
Pokud by byl matce podáván valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně, byl by kojenec vystaven denní perorální
dávce odpovídající přibližně 0,61 mg/kg/den acikloviru. Eliminační poločas acikloviru z mateřského mléka
byl podobný jako ze séra. Nezměněný valaciklovir nebyl detekován v séru matky, mateřském mléce ani v
moči kojence.