Valaciclovir +pharma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy, kromě inhibitorů reverzní transkriptázy
ATC kód: J05A B
Mechanismus účinku
Antivirotikum valaciklovir je L-valinový ester acikloviru. Aciklovir je analogem purinového (guaninového)
nukleosidu.

Valaciklovir se u člověka rychle a téměř úplně přeměňuje na aciklovir a valin, pravděpodobně působením
enzymu nazývaného valaciklovirhydroláza.

Aciklovir je specifickým inhibitorem herpetických virů s in vitro aktivitou proti virům herpes simplex (HSV)
typu 1 a 2, viru varicella zoster (VZV), cytomegaloviru (CMV), viru Epstein-Barrové (EBV) a lidskému
herpes viru 6 (HHV-6). Aciklovir ihned po své fosforylaci na aktivní trifosfátovou formu inhibuje syntézu
DNA herpes viru.

První stupeň fosforylace vyžaduje aktivitu virově specifického enzymu. V případě HSV, VZV a EBV je
tímto enzymem virová thymidinkináza (TK), která je přítomna pouze ve virem infikovaných buňkách. U
CMV se selektivity dosahuje fosforylací (alespoň částečnou) zprostředkovanou produktem genu
fosfotransferázy UL97. Tento požadavek aktivace acikloviru virově specifickým enzymem do značné míry
vysvětluje jeho selektivitu.

Proces fosforylace (konverze z monofosfátu na trifosfát) je ukončen buněčnými kinázami. Aciklovir
trifosfát kompetitivně inhibuje virovou DNA-polymerázu a zabudování tohoto nukleosidového analogu vede
k obligátnímu ukončení řetězce a zastavení syntézy virové DNA, a tím k zablokování replikace viru.

Farmakodynamické vlastnosti
Rezistence na aciklovir je obvykle výsledkem přítomnosti fenotypu s deficitem thymidinkinázy; virus je tak
ve značné nevýhodě vůči přirozenému hostiteli. V některých případech byla snížená citlivost na aciklovir
popsána jako výsledek drobných změn buď ve virové thymidinkináze nebo v DNApolymeráze. Virulence
těchto variant připomíná virulenci divokého typu viru.

Rozsáhlé monitorování klinických izolátů HSV a VZV odebraných od pacientů užívajících léčebně nebo
profylakticky aciklovir ukázalo, že virus se sníženou citlivostí na aciklovir se u osob s dostatečnou funkcí
imunitního systému vyskytuje velmi ojediněle a lze jej zjistit pouze u jedinců s těžkou poruchou funkce
imunitního systému, např. u příjemců transplantovaných orgánů nebo kostní dřeně, onkologických pacientů
léčených chemoterapií a osob infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV).

Klinická účinnost a bezpečnost

Infekce virem varicella zoster
Valaciklovir urychluje ústup bolesti: snižuje trvání i podíl pacientů s bolestí související s herpes zoster, která
zahrnuje akutní bolest a u pacientů starších 50 let rovněž postherpetickou neuralgii.
Valaciklovir snižuje riziko očních komplikací herpes ophtalmicus.

Intravenózní léčba je obecně považována za standard léčby herpes zoster u pacientů s poruchou funkce
imunitního systému; u určitých pacientů s poruchou funkce imunitního systému však omezené údaje
poukazují na klinický prospěch valacikloviru v léčbě infekce virem VZV (herpes zoster), např. u pacientů se
solidními tumory, HIV, autoimunitním onemocněním, lymfomem, leukemií a u pacientů po transplantaci
kmenových buněk.

Infekce virem herpes simplex
Valaciklovir je třeba u očních forem infekcí virem HSV podávat v souladu s platnými léčebnými postupy.

Studie léčby valaciklovirem a prevence výskytu herpes genitalis byly provedeny i u pacientů infikovaných
současně virem HIV a HSV s mediánem počtu CD4 buněk >100 buněk/mm3. V prevenci symptomatických
rekurencí byl valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně účinnější, než v dávce 1 000 mg jednou denně.
Valaciklovir podávaný v dávce 1 000 mg 2x denně k léčbě rekurencí byl srovnatelně účinný jako perorální
aciklovir v dávce 200 mg podávané 5x denně při trvání epizody herpes. U pacientů se závažnou
imunodeficiencí nebyl valaciklovir hodnocen.

Byla rovněž zaznamenána účinnost valacikloviru v léčbě dalších kožních infekcí virem HSV. Valaciklovir je
účinný v léčbě herpes labialis (opar), mukositidy (která je způsobená chemoterapií nebo radioterapií),
reaktivace HSV při vyhlazení vrásek v obličeji (facial resurfacing) a herpes gladiatorum (kontaktní
dermatitida). Na základě zkušeností s aciklovirem je valaciklovir v léčbě erythema multiforme, herpetického
ekzému a herpetického panaricia stejně účinný jako aciklovir.

Bylo prokázáno, že valaciklovir snižuje riziko přenosu herpes genitalis u imunokompetentních dospělých
pacientů, pokud je užíván jako supresivní léčba a kombinován s bezpečným sexem. Byla provedena dvojitě
zaslepená placebem kontrolovaná studie u 1 484 heterosexuálních imunokompetentních dospělých dvojic s
rozdílnou infekcí HSV-2. Výsledky ukázaly na významné snížení rizika přenosu: 75 % (symptomaticky
získané HSV-2), 50 % (HSV-2 sérokonverze) a 48 % (celkově získaná HSV-2) po valacikloviru ve srovnání
s placebem. Mezi jedinci, účastnícími se podstudie virového rozsevu, snížil valaciklovir významně rozsev o
73 % ve srovnání s placebem (pro další informace týkající se snížení přenosu viz bod 4.4).

Cytomegalovirová infekce (viz bod 4.4)
Profylaxe CMV valaciklovirem u pacientů po transplantaci solidních orgánů (ledviny, srdce) snižovala
výskyt akutní rejekce štěpu, oportunních infekcí i dalších infekcí herpetickými viry (HSV, VZV). Žádná
přímá srovnávací studie proti valgancikloviru, která by stanovila optimální léčbu pacientů po transplantaci
orgánů, nebyla provedena.