Vagifem Užívání po expiraci, upozornění a varování

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substituční terapií má být zahájena pouze, pokud tyto
symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně
provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud přínos
převažuje nad riziky.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální terapie je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou
anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) bude vycházet ze zjištěných údajů,
kontraindikací použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby,
jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké
změny prsů musí oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz „Rakovina prsu“ níže). Vyšetření,
včetně příslušných zobrazovacích vyšetření jako například mamografie, má být prováděna v souladu se
současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Farmakokinetický profil přípravku Vagifem ukazuje, že během léčby dochází k velmi nízké systémové
absorpci estradiolu (viz bod 5.2). Avšak vzhledem k tomu, že se jedná o přípravek HST, je nutno vzít
v úvahu níže uvedená fakta, zvláště při dlouhodobém či opakovaném používání přípravku.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, musí být pod přísným
dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby estrogeny projevit znovu nebo se
mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

• leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
• Rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)
• rizikové faktory vzniku estrogen dependentních nádorů např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně
• hypertenze
• jaterní poruchy (např. adenom jater)
• diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
• cholelitiáza
• migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
• systémový lupus erythematosus
• v anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)
• epilepsie
• astma
• otoskleróza.

Farmakokinetický profil přípravku Vagifem ukazuje, že během léčby dochází k velmi nízké absorpci
estradiolu (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu je možnost, že se výše uvedené stavy znovu objeví nebo
zhorší, méně pravděpodobná než u systémové estrogenové léčby.

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

• žloutenka nebo zhoršení funkce jater
• výrazné zvýšení krevního tlaku
• nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
• těhotenství

Hyperplazie a rakovina endometria

Ženy s intaktní dělohou trpící abnormálním krvácením neznámé etiologie nebo ženy s intaktní dělohou,
které byly již dříve léčeny samotnými estrogeny, musí být pečlivě vyšetřeny, aby se před začátkem léčby
přípravkem Vagifem vyloučila hyperstimulace/malignita endometria.

U žen s intaktní dělohou, se riziko hyperplazie endometria a rakoviny endometria po systémové léčbě
samotnými estrogeny zvyšuje, pokud léčba trvala delší dobu. U přípravků pro vaginální aplikaci
obsahujících estrogen, jejichž systémová expozice estrogenu zůstává v normálním postmenopauzálním
rozmezí, jako u přípravku Vagifem, se nedoporučuje přidávat progestagen.

U některých pacientek může během léčby přípravkem Vagifem docházet k malému systémovému
vstřebávání, zvláště během prvních dvou týdnů léčby, kdy je přípravek podáván jednou denně. Průměrná
koncentrace estradiolu v plazmě (Cave (0-24)) však zůstávala po všechny sledované dny u všech subjektů
v normálním postmenopauzálním rozmezí (viz bod 5.2).

Bezpečnost ohledně endometria při dlouhodobé léčbě (déle než 1 rok) nebo při opakovaném užívání
lokálně vaginálně podávaného estrogenu je nejistá. Proto, pokud je Vagifem podáván opakovaně, má
být léčba minimálně jednou ročně znovu přehodnocena se zvláštním zřetelem na jakýkoliv symptom
hyperplazie nebo rakoviny endometria.

Zpravidla platí, že substituční terapie estrogeny se nemá předepisovat na dobu překračující jeden rok,
aniž by lékař provedl další zdravotní prohlídku pacientky, včetně vyšetření gynekologického. Pokud se
kdykoliv během léčby objeví krvácení nebo špinění, musí být zjištěn důvod. Vyšetření může zahrnovat
endometriální biopsii k vyloučení rakoviny endometria. Pacientky mají být upozorněny, aby
kontaktovaly lékaře, pokud se během léčby přípravkem Vagifem objeví krvácení nebo špinění.

Stimulace samostatnými estrogeny by mohla vést k premaligní či maligní transformaci reziduálních
ložisek endometriózy. U žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvláště
v případech, kdy byla známa rezidua endometriózy, je proto doporučována opatrnost.

Následující rizika byla spojena se systémovou HST a v menším rozsahu platí u přípravků pro vaginální
aplikaci obsahujících estrogen, jejichž systémová expozice estrogenu zůstává v normálním
postmenopauzálním rozmezí. V případě dlouhodobého či opakovaného podávání tohoto přípravku však
musí být zvážena.

Rakovina prsu

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy ukazují na to, že u žen bez karcinomu prsu
v anamnéze, které užívají nízkou dávku vaginálně podávaných estrogenů, nedochází ke zvýšení rizika
karcinomu prsu. Není známo, zda nízká dávka vaginálně podávaných estrogenů podněcuje opětovný
výskyt karcinomu prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků
u žen, které užívají systémovou HST obsahující samotný estrogen. Toto riziko se projeví během 5 let
užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje

Venózní tromboembolické onemocnění

Systémová hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3násobným rizikem vzniku venózního
tromboembolického onemocnění (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie.
Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později (viz bod
4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózního
tromboembolického onemocnění a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat.
U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózního tromboembolického onemocnění jsou užívání
estrogenů, vyšší věk, velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné
hmotnosti > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina.
O možné úloze křečových žil při venózním tromboembolickém onemocnění nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperačního venózního tromboembolického onemocnění. Jestliže po plánovaném chirurgickém
zákroku následuje dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční
terapie, a to 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka
zcela pohyblivá.

Ženám, které v anamnéze venózní tromboembolické onemocnění nemají, avšak trombóza se vyskytla
v mladším věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening po pečlivém zvážení
omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento
defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci
defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu
a rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolické onemocnění po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky
je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného
příznaku tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi,
dýchavičnost).

Ischemická choroba srdeční

Randomizované kontrolované studie neprokázaly zvýšené riziko ischemické choroby srdeční u žen po
hysterektomii užívajících systémovou léčbu samotnými estrogeny.

Ischemická cévní mozková příhoda

Systémová léčba samotnými estrogeny je spojena s až 1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní
mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou, která uplynula od menopauzy. Avšak
vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku, bude se celkové
riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy

Užívání estrogenů může způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdeční nebo ledvinovou
dysfunkcí musí být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla již dříve zjištěna hypertriglyceridemie, mají být během substituční léčby estrogeny
nebo hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože byly v případě tohoto stavu při léčbě
estrogeny hlášeny vzácné případy velkého zvýšení triglyceridů v plazmě vedoucí k pankreatitidě.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek
zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na
bílkoviny (PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně) nebo
hladin T3 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr tyroidních
hormonů T3 je snížený a tak odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného Tjsou nezměněné. V séru může být zvýšený obsah i jiných vazebných bílkovin, tj. globulinu, který váže
kortikoidy (CBG) a globulinu, který váže pohlavní hormony (SHBG), což má za následek zvýšení
hladiny kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace volných
nebo biologicky aktivních hormonů zůstává nezměněna. Je možné rovněž zvýšení hladiny dalších
proteinů v plazmě (angiotensinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplazmin).

Minimální systémová absorpce estradiolu při lokálním vaginálním podání (vit bod 5.2 „Farmakokinetické
vlastnosti“) pravděpodobně vede k méně výraznému vlivu na vazebné bílkoviny v plazmě, než je tomu
u systémově podávaných hormonů.

HST nezlepšuje kognitivní funkce. Ze studie WHI však existuje určitý důkaz o zvyšujícím se riziku
předpokládané demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky nebo léčbou
samotným estrogenem po 65. roku života.

Vaginální aplikátor může způsobit drobné lokální poranění, zvláště u žen s těžkou vaginální atrofií.

Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí hormonální substituční
terapie jsou omezené. Avšak vzhledem k nízké míře absolutního rizika u mladších žen může být poměr
přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.