VAGIFEM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vagifem 10 mikrogramů vaginální tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna vaginální tableta obsahuje: hemihydrát estradiolu odpovídající 10 μg estradiolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Vaginální tableta.
Bílé potahované bikonvexní tablety o průměru 6 mm, na jedné straně vyraženo NOVO 278.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba atrofické vaginitidy vzniklé nedostatkem estrogenů u žen po menopauze (viz bod 5.1).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Vagifem se podává intravaginálně jako lokální estrogenová terapie za použití aplikátoru.

Počáteční dávka: jedna vaginální tableta denně po dobu dvou týdnů.
Udržovací dávka: jedna vaginální tableta dvakrát týdně.

Léčbu lze zahájit v kterýkoliv vhodný den.

Pokud pacientka zapomene užít dávku, má ji užít, jakmile si vzpomene. Neužívejte dvojité dávky.

Pro zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a během ní má být použita nejnižší možná účinná
dávka po co možná nejkratší dobu (viz také bod 4.4).

U přípravků pro vaginální aplikaci obsahujících estrogen, jejichž systémová expozice estrogenu zůstává
v normálním postmenopauzálním rozmezí, jako u přípravku Vagifem, se nedoporučuje přidávat
progestagen. (Nicméně si prosím přečtěte bod 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“,
„Hyperplazie a rakovina endometria“.)

Vagifem je určen pro ženy s intaktní dělohou i bez ní.
Před začátkem léčby přípravkem Vagifem musí být vyléčeny všechny vaginální infekce.

Podání:

1. Otevřete blistr na konci s pístem.
2. Aplikátor zavádějte do pochvy, dokud nepocítíte odpor (8 – 10 cm).
3. Zatlačením na píst tabletu uvolněte.
4. Aplikátor vytáhněte a zlikvidujte.

4.3 Kontraindikace

• Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní rakovina prsu
• Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní, estrogenně podmíněná maligní neoplazie (např.
rakovina endometria)
• Nediagnostikované krvácení z pochvy
• Neléčená hyperplazie endometria
• Dřívější nebo aktivní venózní tromboembolické onemocnění (trombóza hlubokých žil nebo plicní
embolie)
• Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu (viz bod
4.4))
• Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris,
infarkt myokardu)
• Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se testy jaterních
funkcí nevrátily k normálu
• Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substituční terapií má být zahájena pouze, pokud tyto
symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně
provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud přínos
převažuje nad riziky.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální terapie je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou
anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) bude vycházet ze zjištěných údajů,
kontraindikací použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby,
jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké
změny prsů musí oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz „Rakovina prsu“ níže). Vyšetření,
včetně příslušných zobrazovacích vyšetření jako například mamografie, má být prováděna v souladu se
současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Farmakokinetický profil přípravku Vagifem ukazuje, že během léčby dochází k velmi nízké systémové
absorpci estradiolu (viz bod 5.2). Avšak vzhledem k tomu, že se jedná o přípravek HST, je nutno vzít
v úvahu níže uvedená fakta, zvláště při dlouhodobém či opakovaném používání přípravku.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, musí být pod přísným
dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby estrogeny projevit znovu nebo se
mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

• leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
• Rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)
• rizikové faktory vzniku estrogen dependentních nádorů např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně
• hypertenze
• jaterní poruchy (např. adenom jater)
• diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
• cholelitiáza
• migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
• systémový lupus erythematosus
• v anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)
• epilepsie
• astma
• otoskleróza.

Farmakokinetický profil přípravku Vagifem ukazuje, že během léčby dochází k velmi nízké absorpci
estradiolu (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu je možnost, že se výše uvedené stavy znovu objeví nebo
zhorší, méně pravděpodobná než u systémové estrogenové léčby.

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

• žloutenka nebo zhoršení funkce jater
• výrazné zvýšení krevního tlaku
• nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
• těhotenství

Hyperplazie a rakovina endometria

Ženy s intaktní dělohou trpící abnormálním krvácením neznámé etiologie nebo ženy s intaktní dělohou,
které byly již dříve léčeny samotnými estrogeny, musí být pečlivě vyšetřeny, aby se před začátkem léčby
přípravkem Vagifem vyloučila hyperstimulace/malignita endometria.

U žen s intaktní dělohou, se riziko hyperplazie endometria a rakoviny endometria po systémové léčbě
samotnými estrogeny zvyšuje, pokud léčba trvala delší dobu. U přípravků pro vaginální aplikaci
obsahujících estrogen, jejichž systémová expozice estrogenu zůstává v normálním postmenopauzálním
rozmezí, jako u přípravku Vagifem, se nedoporučuje přidávat progestagen.

U některých pacientek může během léčby přípravkem Vagifem docházet k malému systémovému
vstřebávání, zvláště během prvních dvou týdnů léčby, kdy je přípravek podáván jednou denně. Průměrná
koncentrace estradiolu v plazmě (Cave (0-24)) však zůstávala po všechny sledované dny u všech subjektů
v normálním postmenopauzálním rozmezí (viz bod 5.2).

Bezpečnost ohledně endometria při dlouhodobé léčbě (déle než 1 rok) nebo při opakovaném užívání
lokálně vaginálně podávaného estrogenu je nejistá. Proto, pokud je Vagifem podáván opakovaně, má
být léčba minimálně jednou ročně znovu přehodnocena se zvláštním zřetelem na jakýkoliv symptom
hyperplazie nebo rakoviny endometria.

Zpravidla platí, že substituční terapie estrogeny se nemá předepisovat na dobu překračující jeden rok,
aniž by lékař provedl další zdravotní prohlídku pacientky, včetně vyšetření gynekologického. Pokud se
kdykoliv během léčby objeví krvácení nebo špinění, musí být zjištěn důvod. Vyšetření může zahrnovat
endometriální biopsii k vyloučení rakoviny endometria. Pacientky mají být upozorněny, aby
kontaktovaly lékaře, pokud se během léčby přípravkem Vagifem objeví krvácení nebo špinění.

Stimulace samostatnými estrogeny by mohla vést k premaligní či maligní transformaci reziduálních
ložisek endometriózy. U žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvláště
v případech, kdy byla známa rezidua endometriózy, je proto doporučována opatrnost.

Následující rizika byla spojena se systémovou HST a v menším rozsahu platí u přípravků pro vaginální
aplikaci obsahujících estrogen, jejichž systémová expozice estrogenu zůstává v normálním
postmenopauzálním rozmezí. V případě dlouhodobého či opakovaného podávání tohoto přípravku však
musí být zvážena.

Rakovina prsu

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy ukazují na to, že u žen bez karcinomu prsu
v anamnéze, které užívají nízkou dávku vaginálně podávaných estrogenů, nedochází ke zvýšení rizika
karcinomu prsu. Není známo, zda nízká dávka vaginálně podávaných estrogenů podněcuje opětovný
výskyt karcinomu prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků
u žen, které užívají systémovou HST obsahující samotný estrogen. Toto riziko se projeví během 5 let
užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje

Venózní tromboembolické onemocnění

Systémová hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3násobným rizikem vzniku venózního
tromboembolického onemocnění (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie.
Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později (viz bod
4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózního
tromboembolického onemocnění a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat.
U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózního tromboembolického onemocnění jsou užívání
estrogenů, vyšší věk, velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné
hmotnosti > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina.
O možné úloze křečových žil při venózním tromboembolickém onemocnění nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperačního venózního tromboembolického onemocnění. Jestliže po plánovaném chirurgickém
zákroku následuje dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční
terapie, a to 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka
zcela pohyblivá.

Ženám, které v anamnéze venózní tromboembolické onemocnění nemají, avšak trombóza se vyskytla
v mladším věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening po pečlivém zvážení
omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento
defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci
defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu
a rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolické onemocnění po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky
je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného
příznaku tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi,
dýchavičnost).

Ischemická choroba srdeční

Randomizované kontrolované studie neprokázaly zvýšené riziko ischemické choroby srdeční u žen po
hysterektomii užívajících systémovou léčbu samotnými estrogeny.

Ischemická cévní mozková příhoda

Systémová léčba samotnými estrogeny je spojena s až 1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní
mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou, která uplynula od menopauzy. Avšak
vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku, bude se celkové
riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy

Užívání estrogenů může způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdeční nebo ledvinovou
dysfunkcí musí být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla již dříve zjištěna hypertriglyceridemie, mají být během substituční léčby estrogeny
nebo hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože byly v případě tohoto stavu při léčbě
estrogeny hlášeny vzácné případy velkého zvýšení triglyceridů v plazmě vedoucí k pankreatitidě.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek
zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na
bílkoviny (PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně) nebo
hladin T3 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr tyroidních
hormonů T3 je snížený a tak odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného Tjsou nezměněné. V séru může být zvýšený obsah i jiných vazebných bílkovin, tj. globulinu, který váže
kortikoidy (CBG) a globulinu, který váže pohlavní hormony (SHBG), což má za následek zvýšení
hladiny kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace volných
nebo biologicky aktivních hormonů zůstává nezměněna. Je možné rovněž zvýšení hladiny dalších
proteinů v plazmě (angiotensinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplazmin).

Minimální systémová absorpce estradiolu při lokálním vaginálním podání (vit bod 5.2 „Farmakokinetické
vlastnosti“) pravděpodobně vede k méně výraznému vlivu na vazebné bílkoviny v plazmě, než je tomu
u systémově podávaných hormonů.

HST nezlepšuje kognitivní funkce. Ze studie WHI však existuje určitý důkaz o zvyšujícím se riziku
předpokládané demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky nebo léčbou
samotným estrogenem po 65. roku života.

Vaginální aplikátor může způsobit drobné lokální poranění, zvláště u žen s těžkou vaginální atrofií.

Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí hormonální substituční
terapie jsou omezené. Avšak vzhledem k nízké míře absolutního rizika u mladších žen může být poměr
přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S ohledem na vaginální podání a minimální systémovou absorpci není pravděpodobné, že u přípravku
Vagifem dojde k jakýmkoliv klinicky významným lékovým interakcím. Je však třeba zvážit interakce s další
lokálně podávanou vaginální léčbou.

4.6 Těhotenství a kojení

Vagifem není během těhotenství indikován. Dojde-li během užívání přípravku Vagifem k otěhotnění,
musí být léčba okamžitě přerušena. Dosavadní výsledky většiny epidemiologických studií, které
souvisejí s neúmyslnou expozicí plodů estrogeny, nenaznačují teratogenní ani fetotoxický účinek.

Kojení

Vagifem není během kojení indikován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou známy.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky z klinických studií:

V klinických studiích bylo přípravkem Vagifem 10 mikrogramů léčeno více než 673 pacientek, a to
včetně více než 497 pacientek léčených po dobu až 52 týdnů.

Nežádoucí účinky spojené s estrogenem, jako jsou bolestivost prsů, periferní edém a postmenopauzální
krvácení, byly při používání přípravku Vagifem 10 mikrogramů hlášeny ve velmi nízkém počtu,
srovnatelném s placebem. Pokud se však vyskytly, byly přítomny spíše na začátku léčby. Nežádoucí
účinky, které byly pozorovány u pacientek léčených přípravkem Vagifem 10 mikrogramů s vyšší
frekvencí než u placeba a které jsou pravděpodobně spojeny s léčbou, jsou uvedeny níže.

Třídy orgánových
systémů
Časté
1/100 až 1/1 000 až
až <1/1 Infekce a infestace Vulvovaginální
mykotické infekce

Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy
Gastrointestinální
poruchy
Bolesti břicha

Nausea


Poruchy
reprodukčního systému
a prsu
Vaginální hemoragie,
vaginální výtok nebo
vaginální diskomfort

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka
Vyšetření Zvýšení hmotnosti
Cévní poruchy Návaly horka
Hypertenze


Poregistrační zkušenosti:

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků byly spontánně hlášeny dále uvedené nežádoucí účinky,
které byly hlášeny pacientkami užívajícími Vagifem 25 mikrogramů a které jsou obecně považovány za
účinky pravděpodobně související s léčbou. Frekvence spontánních hlášení jsou uváděny jako velmi
vzácné (<1/10 000 pacientek/rok).

• Novotvary benigní a maligní (včetně cyst a polypů): Rakovina prsu, rakovina endometria
• Poruchy imunitního systému: Generalizované hypersenzitivní reakce (například
anafylaktická reakce/šok)
• Poruchy metabolismu a výživy: Retence tekutin
• Psychiatrické poruchy: Nespavost
• Poruchy nervového systému: Zhoršená migréna
• Cévní poruchy: Tromboembolické onemocnění hlubokých žil
• Gastrointestinální poruchy: Průjem
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: Kopřivka, erytematózní vyrážka, svědivá vyrážka, genitální
pruritus
• Poruchy reprodukčního systému a prsu: hyperplazie endometria, podráždění pochvy, bolest
v pochvě, vaginismus, vaginální ulcerace
• Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Lék je neúčinný
• Vyšetření: Zvyšování tělesné hmotnosti, zvyšování hladiny estrogenu v krvi

Další nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení se systémovou léčbou estrogeny/progestageny. Protože
údaje o předpokládaném riziku čerpaly z dat systémové léčby, není známo, jak se vztahují na lokální
léčbu:

• Onemocnění žlučníku
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém, vaskulární
purpura
• Pravděpodobná demence nad 65 let (viz bod 4.4)

Účinky terapeutické skupiny spojené se systémovou HST

Následující rizika byla spojena se systémovou HST a v menším rozsahu platí u přípravků pro vaginální
aplikaci obsahujících estrogen, jejichž systémová expozice estrogenu zůstává v normálním
postmenopauzálním rozmezí.

Rakovina vaječníků

Užívání systémové HST bylo spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy rakoviny vaječníků (viz
bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají systémovou
HST, zvýšené riziko rakoviny vaječníků oproti ženám, které HST nikdy neužívaly (RR 1,43; 95% CI
1,31–1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc
na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období
diagnostikována rakovina vaječníků přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko venózního tromboembolického onemocnění

Systémová HST je spojena s 1,3 až 3násobným zvýšením relativního rizika vzniku venózního
tromboembolického onemocnění, tj. trombóza hlubokých žil nebo plicní embolie. Vznik těchto případů
je více pravděpodobný během prvního roku užívání HST (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou
prezentovány níže:

WHI Studie – dodatečné riziko venózního tromboembolického onemocnění po pěti letech užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let na
000 žen ve větvi
užívající placebo
Poměr rizika
a 95% CI
Případy navíc na 1 žen užívajících HST
Samotný estrogen podávaný perorálně*
50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3–10)
* Studie u žen, jimž byla odňata děloha

Riziko ischemické cévní mozkové příhody

Systémová léčba HST je spojena s až 1,5násobným zvýšením relativního rizika ischemické cévní
mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody se užíváním HST nezvyšuje.

Relativní riziko není závislé na věku nebo době trvání léčby, ale výchozí riziko je silně závislé na věku.
Celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.4).

WHI studie kombinované – dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody* po 5 letech
užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let na
000 žen ve větvi
užívající placebo
Poměr rizika
a 95% CI
Případy navíc na
000 žen užívajících
HST po dobu 5 let
50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)
* Nebyl činěn rozdíl mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vagifem je určen pro intravaginální podání a dávka estradiolu je velmi nízká. Předávkování je tudíž
nepravděpodobné. Pokud však k němu dojde, léčba je symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přírodní a polosyntetické estrogeny, jednoduché.
ATC kód G03CA03

Léčivá látka, syntetický 17-estradiol, je chemicky a biologicky totožný s endogenním lidským
estradiolem.

Endogenní 17-estradiol vyvolává a udržuje primární a sekundární ženské pohlavní znaky. Biologický
účinek 17-estradiolu probíhá na řadě specifických estrogenových receptorů. Komplex steroidních
receptorů je vázán na buněčnou DNA a indukuje syntézu specifických proteinů.

Zrání poševního epitelu je závislé na estrogenu. Estrogen zvyšuje počet superficiálních
a intermediálních buněk a snižuje počet bazálních buněk v poševním stěru.

Estrogen udržuje poševní pH na přibližně 4,5, což podporuje normální bakteriální flóru.

Léčba příznaků vaginální estrogenové deficience: vaginálně podávaný estrogen zmírňuje symptomy
vaginální atrofie způsobené nedostatkem estrogenu u žen po menopauze.

Byla prováděna dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná, multicentrická studie,
s paralelními skupinami, trvající 12 měsíců, která měla vyhodnotit účinnost a bezpečnost přípravku
Vagifem 10 mikrogramů při léčbě symptomů postmenopauzální vaginální atrofie.

Po 12 týdnech léčby přípravkem Vagifem 10 mikrogramů byla ve srovnání s placebem prokázaná
změna oproti výchozímu stavu představující významné zlepšení ve třech primárních konečných
ukazatelích: vaginální maturační index a hodnota, normalizace poševního pH a úleva od
středních/těžkých urogenitálních symptomů, které hodnocené subjekty udávaly jako nejvíce obtěžující.

Endometriální bezpečnost přípravku Vagifem 10 mikrogramů byla hodnocena ve výše uvedené studii
a dále v otevřené multicentrické studii. Celkem u 386 žen byla provedena endometriální biopsie na
začátku a na konci 52týdenní léčby. Poměr výskytu hyperplazie a/nebo zhoubného nádoru byl 0,52 %
(95% CI 0,06%, 1,86%) ukazuje nezvyšující se riziko.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Léčivé přípravky na bázi estrogenu se dobře vstřebávají kůží, sliznicemi a gastrointestinálním traktem.
Po vaginálním podání estradiol obchází proces „first-pass“ metabolismu.

Byla provedena 12týdenní randomizovaná, otevřená, vícedávková studie s paralelními skupinami
v jednom centru, která zkoumala rozsah systémové absorpce estradiolu z přípravku Vagifem
10 mikrogramů. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 a dostávaly buď 10 μg estradiolu (Vagifem
10 mikrogramů) nebo 25 μg estradiolu (Vagifem 25 mikrogramů). Byly určovány hladiny estradiolu
(E2), estronu (E1) a estron-sulfátu (E1S) v plazmě. AUC(0-24) hladiny E2 v plazmě se po podání
přípravku Vagifem 10 mikrogramů a Vagifem 25 mikrogramů zvyšovaly téměř proporcionálně. AUC(24) indikoval statisticky významně vyšší systémové hladiny estradiolu v případě přípravku Vagifem 10 mikrogramů ve srovnání se základní hladinou v 1., 14. a 83. dnu léčby (tabulka 1). Průměrné
koncentrace E2 v plazmě Cave(0-24) však celkově ve všech vyhodnocovaných dnech zůstaly u všech
subjektů v normálním postmenopauzálním rozmezí. Údaje z 82. a 83. dne ve srovnání s výchozím
stavem naznačují, že během dlouhodobé udržovací léčby 2x týdně nedochází ke kumulativnímu efektu.

Tabulka 1 Hodnoty farmakokinetických parametrů koncentrace estradiolu (E2) v plazmě:
Vagifem 10 mikrogramů
AUC(0-24)
pg.h/ml
(geometrický průměr)
Cave(0-24)
pg/ml
(geometrický průměr)
Den -1 75,65 3,Den 1 225,35 9,Den 14 157,47 6,Den 82 44,95 1,Den 83 111,41 4,
Hladiny estronu a estron-sulfátu pozorované po 12. týdnu podávání přípravku Vagifem 10 mikrogramů
nepřekračovaly hladiny výchozího stavu, tj. nebyla pozorována žádná kumulace estronu nebo estron-
sulfátu.

Distribuce

Distribuce exogenních estrogenů je podobná jako endogenních estrogenů. Estrogeny jsou z velké
většiny distribuovány v těle a obecně jsou nacházeny jejich vyšší koncentrace v cílových pohlavních
orgánech. Estrogeny jsou v krevním oběhu převážně vázány na globulin vázající pohlavní hormony
(SHBG) a na albumin.

Biotransformace

Exogenní estrogeny jsou metabolizovány stejným způsobem jako endogenní estrogeny. K metabolické
transformaci dochází především v játrech. Estradiol se reverzibilně přeměňuje na estron a oba mohou
být přeměněny na estriol, který je převážně močovým metabolitem. U postmenopauzálních žen existuje
značná část estrogenů v krevním oběhu ve formě sulfátových konjugátů, zvláště ve formě estron-sulfátu,
který slouží v oběhu jako rezervoár pro tvorbu aktivnějších estrogenů.

Eliminace

Estradiol, estron a estriol se vylučují močí společně s glukuronidy a sulfátovými konjugáty.

Zvláštní skupiny pacientů

Rozsah systémové absorpce estradiolu během léčby přípravkem Vagifem 10 mikrogramů byl
vyhodnocován pouze u postmenopauzálních žen ve věku 60 – 70 let (průměrný věk 65,4 let).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

17-estradiol je dobře známá látka. Non-klinické studie neposkytly žádná dodatečná data ve vztahu ke
klinické bezpečnosti nad rámec dat již dříve zahrnutých do jiných částí SmPC.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Hypromelosa
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa
Makrogol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Každá tableta je uložena v jednorázovém aplikátoru z polyethylen/polypropylenu. Aplikátory jsou
baleny odděleně do blistru z PVC a hliníkové folie.

18 vaginálních tablet s aplikátory
24 vaginálních tablet s aplikátory

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Předpokládá se, že 17-estradiol představuje riziko pro vodní prostředí, především pro rybí populaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsvaerd
Dánsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

54/233/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3.3. 2010/6. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 7.
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách: Česká republika/ Státní
ústav pro kontrolu léčiv