Ultracod Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol

U lidí dochází po perorálním podání paracetamolu k jeho rychlé (maximální koncentrace v séru jsou
dosaženy za 0,5 - 1,5 hodiny) a úplné absorpci. Absolutní biologická dostupnost je mezi 65 a 89 %. To
ukazuje na 20% až 40% efekt prvního průchodu. Užívání nalačno je spojeno se zvýšeným
vstřebáváním, nemá však žádný vliv na biologickou dostupnost. Při současném příjmu potravy
dochází ke sníženému vstřebávání paracetamolu a významnému poklesu plazmatických hladin. Vazba
na bílkoviny krevní plasmy je nízká, může se však zvýšit při předávkování, zcela výjimečně však na
více než 50 %. Enzymatický metabolismus probíhá převážně v játrech, především přímou konjugací
s kyselinou glukuronovou a sírovou (55 %, resp. 35 %). Vzniká malé množství p-aminofenolu a N-
hydroxiderivátu, které přecházejí na chinoniminy netoxické pro tkáně. Tyto se v závislosti na dávce
váží na glutathion.

Metabolity se vylučují ledvinami. Méně než 5 % dávky se vyloučí v nezměněné formě. Celková
clearance je přibližně 350 ml/min. Poločas eliminace z plasmy činí 1,5 - 2,5 hodiny. K úplnému
vyloučení dojde během 24 hodin. Maximum účinku a průměrné trvání účinku (4 - 6 hodin) zhruba
korelují s plasmatickou koncentrací. Paracetamol prochází placentou a přechází do mateřského mléka.
Při podání jedné dávky 650 mg byla v mléku naměřena průměrná koncentrace 11 g/ml. U jedinců
starších 65 let dochází k významnému snížení hodnoty plasmatické clearance kreatininu.



Kodein

Perorálně podaný kodein se rychle absorbuje. Relativní biologická dostupnost po perorálním podání
(ve srovnání s dávkou podanou i.m.) je na základě výrazného efektu první pasáže v játrech pouze cca
54 %. Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy po přibližně 1 hodině. Vazba na bílkoviny
krevní plasmy je 25 - 30 %.

Kodein přestupuje do krevního oběhu plodu. V mateřském mléce je po užití vysokých dávek dosaženo
farmakologicky významné koncentrace. Metabolismus probíhá v játrech (značná inter-individuální
variabilita).

Kodein je z velké části metabolizován glukuronidací na kodein-6-glukuronid. Minoritními cestami
metabolismu jsou O-demethylace na morfin a N-demethylace na norkodein a následně jsou oba dále
metabolizovány O- a N-demethylací na normorfin. Morfin a norkodein jsou dále konjugovány s
kyselinou glukuronovou. Poločas eliminace 3 - 5 hodin se při renální insuficienci prodlužuje na 9-hodin, a je prodloužený také u starších osob. Nezměněný kodein (přibližně 10 % kodeinu) a jeho
metabolity se vylučují převážně močí do 48 hodin (84,4 ± 15,9 %). O-demethylace kodeinu na morfin
je katalyzována izoenzymem 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6), který vykazuje genetický
polymorfismus a může mít vliv na účinnost a toxicitu kodeinu. Genetický polymorfismus CYP2D6 je
zodpovědný za rozdíly v rychlosti metabolizace (ultra-rychlí, extensivní nebo pomalí metabolizátoři).

Zvláštní populace
Osoby s pomalým nebo ultrarychlým metabolizmem souvisejícím s CYP2D6.
Vzhledem ke genetické variaci nemá asi 7 % bělošské populace enzym CYP2D6 funkční a hovoří se u
nich o pomalém metabolismu. U těchto jedinců může být vzhledem k absentující tvorbě morfinu
účinek nižší. Asi 5,5 % bělošské populace patří k osobám s ultrarychlým metabolismem. Tito jedinci s
ultrarychlým metabolismem mají jeden až několik duplikátů svých genů kódovaných CYP2D6 a jejich
aktivita CYP2D6 je tedy výrazně vyšší. Budou proto vykazovat zvýšené plasmatické koncentrace
morfinu - a tím i zvýšené riziko nežádoucích reakcí souvisejících s morfinem (viz body 4.4 a 4.6).
Ještě důležitější je zvážit tuto skutečnost u pacienta se sníženou ledvinnou funkcí, která může vést ke
zvýšeným koncentracím aktivního metabolitu morfin-6-glukuronidu. Genetická variace CYP2D6 se
může stanovit určením genotypu.

Paracetamol a kodein mají srovnatelné rychlosti vstřebávání a časy dosažení maximální plasmatické
koncentrace, přibližně stejné trvání účinku, odlišné, vzájemně se doplňující mechanismy účinku,
kroky jejich biologické transformace se navzájem nenarušují a nedochází k žádnému vzájemnému
omezení při vylučování ledvinami. V různých zvířecích modelech byl prokázán aditivní analgetický
účinek.