Tybost Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky, ATC kód: V03AX
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Kobicistat je selektivní inhibitor mechanismu účinku cytochromů P450 z podskupiny enzymů CYP3A.
Inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP3A způsobená kobicistatem zvyšuje systémovou
expozici substrátům CYP3A
dostupnost po perorálním podání omezená a poločas krátký v důsledku metabolismu, který je závislý
na CYP3A.

Účinek kobicistatu na farmakokinetiku atazanaviru byl prokázán ve farmakokinetické podstudii
300 mg a kobicistat 150 mg nebo atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg, oba s emtricitabinem
a tenofovir-disoproxil-fumarátem ve formě kombinované tablety s fixní dávkou. Ustálené
farmakokinetické parametry atazanaviru byly srovnatelné při potenciaci kobicistatem a při potenciaci
ritonavirem
Tabulka 5: Farmakokinetické parametry [průměr ± SD farmakokinetické podstudii ke studii fáze 3 GS-US-216-
Farmakokinetické parametry
atazanaviru
Atazanavir + kobicistata
$WD]DQDYLUQAUCtau 䌀max Ctau a Spolu se základním režimem emtricitabin 200 mg a tenofovir-disoproxil-fumarát 300 mg ve formě kombinované tablety
s fixní dávkou

Zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané kobicistatem na darunavir byl hodnocen v klinické
studii fáze 1 GS-US-216-0115 u 31 zdravých jedinců, kterým byl podáván darunavir 800 mg
v kombinaci s kobicistatem 150 mg nebo ritonavirem 100 mg, vše jednou denně, po dobu 10 dnů.
Ustálené farmakokinetické parametry darunaviru byly srovnatelné při potenciaci kobicistatem a při
potenciaci ritonavirem
Tabulka 6: Farmakokinetické parametry [průměrné hodnoty ± SD podávaného současně s kobicistatem 150 mg nebo ritonavirem 100 mg jednou denně

Farmakokinetické parametry
darunaviru
Darunavir 800 mg + kobicistat
150 mg jednou denně
'DUXQDYLUULWRQDYLUQAUCtau Cmax C0h
Antivirová aktivita in vitro

Kobicistat nevykazuje detekovatelnou antivirovou aktivitu proti HIV-1, HBV nebo HCV ani
neantagonizuje antivirové účinky inhibitorů HIV.

Klinické zkušenosti

Údaje o antivirové účinnosti z randomizovaných kontrolovaných studií jsou dostupné pro atazanavir
potencovaný kobicistatem, nikoli však pro darunavir potencovaný kobicistatem
Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-Bezpečnost a účinnost kobicistatu s atazanavirem u pacientů infikovaných HIV-1 byly hodnoceny
v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 s aktivní kontrolou GS-US-216-0114 u dosud
neléčených pacientů infikovaných HIV-1 s výchozí odhadovanou clearance kreatininu nad 70 ml/min

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupin léčených buď atazanavirem 300 mg
a kobicistatem 150 mg jednou denně, nebo atazanavirem 300 mg a ritonavirem 100 mg jednou denně,
oba podávané s fixním základním režimem, který obsahoval tenofovir-disoproxil-fumarát 300 mg a
emtricitabin 200 mg, ve formě kombinované tablety s fixní dávkou. Randomizace byla stratifikována
podle hladiny HIV-1 RNA při screeningu
virologické odpovědi byla hodnocena v obou léčebných skupinách a virologická odpověď byla
definována jako dosažení nedetekovatelné virové nálože výchozím stavu známo, že jsou citlivé na atazanavir, emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát.

Výchozí charakteristiky a výsledky léčby ve 48. a 144. týdnu pro studii GS-US-216-0114 jsou
uvedeny v tabulkách 7, resp. 8.

Tabulka 7: Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění dospělých pacientů
infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirotiky, ve studii GS-US-216-

Atazanavir +
kobicistata
$WD]DQDYLUULWRQDYLUD
Q'HPRJUDILFNpMedián věku, roky Pohlaví
Muž 83,4 % 82,5 %
Žena 16,6 % 17,5 %
Etnikum
Běloch 57,6 % 61,8 %
Černoch nebo Afroameričan 18,9 % 18,1 %
Asiat 12,8 % 10,6 %
Jiné 10,8 % 9,5 %
9êFKR]tMedián výchozí hodnoty HIV-1 RNA log10 kopií/ml v plazmě
4,4,Procento jedinců s virovou náloží > 100 000 kopií/ml 38,4 % 41,1 %
Medián výchozího počtu buněk CD4+ buňky/mm⠱⠀㄰Procento jedinců sCD4+a Spolu se základním režimem emtricitabin 200 mg a tenofovir-disoproxil-fumarát 300 mg ve formě kombinované tablety
s fixní dávkou

Tabulka 8: Virologické výsledky randomizované léčby ze studie GS-US-216-0114 ve 48. a
144. týdnu

48a. týden 144b. týden

Atazanavir +
kobicistatf
$WD]DQDYLUULWRQDYLUI
Q$WD]DQDYLUNRELFLVWDWI
Q$WD]DQDYLUULWRQDYLUI
Q9LURORJLFNiHIV-1 RNA < 50 kopií/ml 85 % 87 % 72 % 74 %
Rozdíl mezi léčbamiVirologické selháníc 㘀Žádné virologické údaje
v období 48. nebo 144. týdne Studijní léčba přerušena kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí搀Studijní léčba přerušena zdůvodů a poslední dostupný údaj
o koncentraci HIV-1 RNA
< 50 NRSLtPOe
% 2 % 8 % 10 %
Údaje z tohoto období chybí, ale
jedinec nadále na studijní léčběb Období 144. týdne je doba od 967. do 1 050. dne c Zahrnuje jedince, kteří vykazovali v období 48. nebo 144. týdne ≥ 50 kopií/ml, jedince, kteří předčasně přerušili léčbu
kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím

účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož
≥ 50 kopií/ml.
d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé
období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.
e Zahrnuje jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti
či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování.
f Spolu se základním režimem emtricitabin 200 mg a tenofovir-disoproxil-fumarát 300 mg ve formě kombinované tablety
s fixní dávkou

Dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml bylo srovnatelné pro atazanavir a kobicistat podávané spolu s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem ve formě kombinované tablety s fixní dávkou a pro
atazanavir a ritonavir podávané spolu s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem ve formě
kombinované tablety s fixní dávkou.

Změny v počtu CD4+ buněk v průběhu 48 a 144 týdnů ve studii GS-US-216-0114 jsou uvedeny
v tabulce 9.

Tabulka 9: Změny v počtu CD4+ buněk v průběhu 48 a 144 týdnů ve studii GS-US-216-
48.NRELFLVWDWD
Q$WD]DQDYLUULWRQDYLUD
Q$WD]DQDYLUNRELFLVWDWD
Q$WD]DQDYLUULWRQDYLUD
QPrůměrné zvýšení
počtu CD4+ T
buněk od
počátečního stavu
213 219 310 a Spolu se základním režimem emtricitabinu 200 mg a tenofovir-disoproxil-fumarátu 300 mg ve formě kombinované
tablety s fixní dávkou
b Chybí = vyřazená analýza

Byla k dispozici hodnotitelná data o genotypu z párových výchozích izolátů a izolátů získaných po
selhání léčby u všech pacientů, u kterých ve studii GS-US-216-0114 selhala léčba v průběhu
144 týdnů, a to u všech 21 virologických selhání ve skupině s kobicistatem. U 3 z 21 pacientů se
vyvinula substituce M184V spojená s rezistencí k emtricitabinu. U žádného pacienta se nevyvinuly
substituce K65R nebo K70E spojená s rezistencí k tenofoviru ani jakákoli jiná primární substituce
spojená s rezistencí kinhibitorům proteázy. Ve skupině s ritonavirem byla data o genotypu k dispozici
pro všech 19 virologických selhání. U 1 z 19 pacientů se vyvinula substituce M184V spojená s
rezistencík emtricitabinu bez substitucí spojených s rezistencí na tenofovir nebo primární inhibitor
proteázy.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kobicistatu s atazanavirem nebo darunavirem byly hodnoceny v otevřené studii
GS-US-216-0128 fáze 2/3 u 21 virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných
HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let s výchozí odhadovanou clearance kreatininu ≥ 90 ml/min. Pacienti
dostávali kobicistat v dávce 150 mg jednou denně buď s atazanavirem v dávce 300 mg jednou denně
režimu obsahujícím dva NRTI.

Průměrný věk pacientů byl 14 let běloši a 19 % byli černoši. Ve výchozím stavu mělo 20/21 pacientů virovou nálož v plazmě < 50 HIV-
RNA kopií/ml a 1 pacient měl virovou nálož v plazmě = 50 HIV-1 RNA kopií/ml.

U pacientů léčených kobicistatem + atazanavirem byl medián výchozího počtu CD4+ buněk a CD4+%
770 buněk/mm3 93 % CD4+% oproti výchozímu stavu byl -60 buněk/mm3, resp. -0,3 %. U pacientů léčených kobicistatem +
darunavirem byl medián výchozího počtu CD4+ buněk a CD4+% 1117 buněk/mm3
2416< 50 HIV-1 RNA kopií/ml CD4+% oproti výchozímu stavu byl -342 buněk/mm3, resp. -6 %. Celkově se k analýze rezistence
kvalifikovali 3 z 21 pacientů: 1 pacient nevykazoval rezistenci u proteázy či reverzní transkriptázy a u
chyběly údaje z důvodu selhání testu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s kobicistatem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 o použití u pediatrické populace viz bod 4.2