Tukysa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EH

Mechanismus účinku

Tukatinib je reverzibilní, silný a selektivní inhibitor tyrosinkinázy HER2. V testech buněčné
signalizace je tukatinib více než >1000násobně selektivnější pro HER2 ve srovnání s receptorem
epidermálního růstového faktoru. In vitro inhibuje tukatinib fosforylaci HER2 a HER3, což má za
následek inhibici signalizace buněčných toků a buněčné proliferace a indukuje smrt v nádorových
buňkách řízených HER2. In vivo inhibuje tukatinib růst nádorů řízených HER2 a kombinace
tukatinibu a trastuzumabu vykazovala ve srovnání se samotným léčivým přípravkem zvýšenou
protinádorovou aktivitu in vitro a in vivo.

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie
Podávání více dávek tukatinibu 300 mg dvakrát denně zdravým jedincům nemělo ve studii TQT vliv
na interval QTc.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost tukatinibu v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem byla hodnocena v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované globální studii s aktivním komparátorem Pacienti zařazení do studie měli lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastazující HER2 pozitivní
karcinom prsu, s mozkovými metastázemi nebo bez nich a absolvovali předchozí léčbu
trastuzumabem, pertuzumabem a trastuzumab emtansinem neoadjuvantním, adjuvantním nebo metastatickém režimu. Overexprese nebo amplifikace HER2 byla
potvrzena analýzou centrální laboratoře.
Pacienti s metastázami mozku, včetně pacientů s neléčenými nebo progredujícími lézemi, byli vhodní
pro zařazení do studie za předpokladu, že byli neurologicky stabilní a nevyžadovali okamžité
ozařování nebo operaci mozku. Pacienti, kteří vyžadovali okamžitou lokální intervenci, mohli být
léčeni lokálně a následně zařazeni do studie. Do této studie byli zařazeni pacienti s neléčenými i
léčenými mozkovými metastázami, které byly od posledního ozařování mozku nebo operace stabilní
nebo u kterých došlo k progresi. Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud jim byly podávány
systémové kortikosteroidy ke kontrole příznaků metastáz CNS < 28 dní před podáním první dávky hodnocené léčby. Ze studie
byli rovněž vyřazeni pacienty s leptomeningeálním onemocněním. Ze studie byli vyřazeni pacienti,
kteří byli dříve léčeni inhibitory tyrosinkinázy HER2, s výjimkou pacientů, kterým byl podáván
lapatinib po dobu ≤ 21 dnů a jejich účast byla předčasně ukončena z jiných důvodů, než je progrese
onemocnění nebo závažná toxicita. U pacientů s nádory pozitivními na hormonální receptory nebyla
endokrinní léčba povolena jako souběžná léčba s výjimkou agonistů hormonu uvolňujícího
gonadotropin používaných k ovariální supresi u premenopauzálních žen.

Celkem bylo randomizováno 612 pacientů v poměru 2:1, kterým byl podáván tukatinib v kombinaci s
trastuzumabem a kapecitabinem kapecitabinem anamnézy mozkových metastáz
Demografické rozložení pacientů bylo mezi léčebnými skupinami vyvážené. Medián věku byl 54 let
běloši a 298 pacientů onemocnění pozitivní na estrogenový a/nebo progesteronový receptor. Čtyřicet osm procent pacientů
mělo současnou nebo minulou anamnézu mozkových metastáz, z nichž 23 % mělo neléčené mozkové
metastázy, 40 % léčené, ale stabilní mozkové metastázy, 37 % léčené, ale s radiograficky
dokumentovanou progresí mozkových metastáz. Kromě toho mělo 49 % pacientů plicní metastázy,
35 % jaterní metastázy a 14 % kožní metastázy. Pacienti měli medián 4 linií systémové terapie a medián 3
metastatickém režimu. Všichni pacienti absolvovali předchozí léčbu založenou na trastuzumabu a byl
jim podáván trastuzumab emtansin; s výjimkou dvou pacientů podstoupili všichni pacienti předchozí
léčbu založenou na pertuzumabu.

Tukatinib nebo placebo 300 mg se podávalo perorálně dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Trastuzumab byl podáván intravenózně 1. den 1. cyklu jako nasycovací dávka
mg/kg, následovaná udržovací dávkou 6 mg/kg 1. den každého následujícího 21denního cyklu.
Alternativní možností dávkování trastuzumabu byla fixní dávka 600 mg podávaná subkutánně 1. den
každého 21denního cyklu. Kapecitabin, 1 000 mg/m2, byl podáván perorálně 1. až 14. den každého
21denního cyklu.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese centrálním hodnocením trvání expozice tukatinibu 7,3 měsíce trastuzumab + kapecitabin oproti 4,4 měsíce placebo + trastuzumab + kapecitabin. V expozici trastuzumabu a kapecitabinu byly pozorovány
podobné rozdíly.
Sekundární cílové parametry byly vyhodnocovány u všech randomizovaných pacientů zahrnovaly celkové přežití metastáz
Výsledky primárních a klíčové výsledky sekundárních cílových parametrů byly napříč předem
specifikovanými podskupinami konzistentní: stav hormonálních receptorů, současná nebo minulá
anamnéza mozkových metastáz, stav ECOG a region. PFS, jak byl stanoven zkoušejícím, byl v
souladu s PFS, jak bylo zhodnoceno BICR.

Výsledky účinnosti z primární analýzy jsou sumarizovány v tabulce 5 a na obrázcích 1 a 2.


Tabulka 5. Výsledky účinnosti ze studie HER2CLIMB
Tukatinib + Trastuzumab +
Kapecitabin
Placebo + Trastuzumab +
Kapecitabin
PFS1 n = 320 n = Počet příhod Poměr rizik p-hodnota3 < 0,Medián OS n = 410 n = Počet úmrtí, n Poměr rizik p-hodnota3 0,Medián OS, měsíce PFSBrainMets4 n = 198 n = Počet příhod Poměr rizik p-hodnota3 < 0,Medián Potvrzená ORR u pacientů
s měřitelným onemocněním n = 340 n = ORR p-hodnota6 0,CR PR DOR
Medián DOR v měsících ISBICR=zaslepené nezávislé centrální hodnocení; IS=interval spolehlivosti; PFS=přežití bez progrese; OS=celkové přežití;
ORR=míra objektivní odpovědi; CR=kompletní odpověď; PR=částečná odpověď; DOR=trvání odpovědi.
1. Primární analýza PFS prováděná u prvních 480 randomizovaných pacientů. PFS vycházelo z Kaplan-Meierových
analýz.
2. Poměr rizik a 95% intervaly spolehlivosti vycházejí ze stratifikovaného Coxova regresního modelu proporcionálního
rizika řízení stratifikačních faktorů 3. Oboustranná p-hodnota vycházející z procedury opakované randomizace řízení stratifikačních faktorů

4. Analýza zahrnuje pacienty s minulou nebo se současnou anamnézou parenchymálních mozkových metastáz ve
výchozím stavu, včetně cílových a necílových lézí. Analýza nezahrnuje pacienty pouze s durálními lézemi.
5. Oboustranný 95% přesný interval spolehlivosti, vypočítaný pomocí Clopper-Pearsonovy metody
6. Cochran-Mantel-Haenszelův test řízení stratifikačních faktorů stav podle kritérií ECOG 7. Vypočítáno pomocí komplementární log-log transformační metody



Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese

Obrázek 2. Kaplan Meierovy křivky přežití bez progrese v mozku



Jak bylo plánováno podle protokolu, přibližně dva roky po randomizaci posledního pacienta byla
provedena konečná analýza OS na základě 370 příhod, což odpovídá mediánu sledování 29,6 měsíce.
Medián OS byl 24,7 měsíce TUC+Tras+Cape Pbo+Tras+Cap
e
Počet měsíců od randomizace
randomisation
Přežití bez progrese

Počet s rizikem
TUC+Tras+Cape
Pbo+Tras+Cape
TUC+Tras+Kape
Pbo+Tras+Kape
Počet měsíců od randomizace
Přežití bez progrese

Počet s rizikem
TUC+Tras+Kape
Pbo+Tras+Kape

kapecitabin ve srovnání s 19,2 měsíci + kapecitabin
Obrázek 3. Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití



Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem TUKYSA u všech podskupin pediatrické populace s maligními nádory prsu použití u dětí viz bod 4.2